Miller Anestesia

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pero no la aspirina (COX-1) ni el paracetamol (COX-3), bloquea-
ban la cardioprotección inducida por isoflurano en conejo por
lo que la modulación selectiva del metabolismo del ácido araqui-
dónico por los anestésicos inhalatorios puede representar una
posible fuente de ROS durante el precondicionamiento anestésico.
Por consiguiente, hasta el momento se han identificado tres fuentes
de radicales libres de oxígeno y nitrógeno (transporte de electrones
mitocondrial, NOS, y COX-2), pero falta saber si hay otras enzimas
implicadas en el precondicionamiento anestésico (nicotinamida
adenina dinucleótido oxidasa, lipoxigenasa, xantino oxidasa, citro-
cromo P450).
No se ha identificado todavía la identidad de los ROS impli-
cados en el precondicionamiento anestésico. El anión superóxido
abría directamente los canales de KATP mitocondriales in vitr lo
que le convierte en mediador del precondicionamiento isquémico.
El isoflurano aumentaba directamente la fluorescencia por etidio
en miocardio de conejo independientemente de la isquemia y
reperfusión subsiguientes . El anión superóxido oxida al dihi-
droetidio para producir etidio, que a continuación se une al ADN,
y amplifica su fluorescencia. Estos datos apoyan con firmeza que el
anión superóxido media el precondicionamiento anestésico. El
sevoflurano también producía este anión antes de la isquemia y
reperfusión en corazones aislado A diferencia de estos hallazgos
con el anión superóxido, otra especie reactiva de oxígeno (peróxido
de hidrógeno) estimulaba la activación de fosfolipasa C depen-
diente de PTK en fibroblastos embrionarios de ratón y volvía a
estas células resistentes al estrés. El peróxido de hidrógeno activa a
las proteínas Gi y G y a las proteincinasas involucradas en la
disminución de la lesión celula Este ROS puede convertirse en
formas más reactivas que modifican después los residuos de cis-
teína a proteínas G específicas y las activan selectivament El
peróxido de hidrógeno o sus metabolitos inmediatos representan
otro grupo de ROS que sabemos que afectan a muchas de las
moléculas de señal implicadas en el condicionamiento anestésico.
La alteración de la mutación del anión superóxido lleva a la pro-
ducción de peróxido de hidrógeno, radical hidroxilo y peroxini-
trito, y estos radicales pueden alterar de forma diferencial la
actividad de los canales o de la proteincinasa. Por ejemplo, el anión
superóxido y el peroxide de hidrógeno aumentaban la función de
los canales de K regulados por Ca2+, pero el peroxinitrito la dismi-
nuí Falta por aclarar si el precondicionamiento anestésico
produce también otros ROS, como el peroxinitrito, que activan los
canales de KATP mitocondriales o inhiben la formación de interme-
diarios que afecten de forma adversa a estos canales.
Precondicionamiento retardado por anestésicos
inhalatorios
El precondicionamiento isquémico se caracteriza por una fase
precoz (limitada a 1 a 3 horas después del estímulo isquémico breve),
y una fase tardía, «retardada» o de «segunda ventana» que aparece
después de 24 horas y persiste hasta 72 horas después del episodio
isquémic . En la señal responsable del precondicionamiento
retardado se ha implicado a varias proteincinasa COX- ,
NO y NF-k . Los donantes de NO, los ligandos de receptores
unidos a proteína G (d-opioides, adenosina), y «abridores» de los
canales de KATP mitocondriales imitan los efectos protectores del
precondicionamiento retardado. Existen datos experimentales de
que los anestésicos inhalatorios pueden producir también precon-
dicionamiento farmacológico tardío. Tonkovic-Capin y colegas des-
cribieron por primera vez el precondicionamiento retardado por
isoflurano en corazones aislados y perfundidos de conejo sometidos
a una exposición de dos horas al 1% del agente inhalatorio 24 horas
antes del inicio de la isquemi . La administración a distancia de
isoflurano disminuyó el tamaño del infarto y mejoró la recuperación
del desarrollo de presión en VI en corazones de conejo por compa-
ración a los no expuestos previamente al fármaco inhalatori . La
magnitud del efecto cardioprotector retardado fue similar a la obser-
vada durante el precondicionamiento con isoflurano. El agonista de
los canales de KATP mitocondriales 5-HD anulaba la segunda ventana
de cardioprotección que producía el isoflurano, y el antagonista
selectivo de los canales de KATP sarcolémicos HMR-1098 lo atenuaba
parcialment . La administración previa de 5-HD también inhibía
el precondicionamiento retardado por sevofluran . Estos hallaz-
gos atribuían a los canales de KATP una función fundamental en el
precondicionamiento anestésico tardío. La exposición a distancia a
2,5% de sevoflurano durante una hora, disminuía el tamaño de la
zona infartada, disminuía la liberación de creatincinasas, mejoraba
la función del VI, mantenía las concentraciones de ATP intracelular
y conservaba la homeostasis intracelular de Na+ y Ca2+ en corazones
aislados de ratas, pero no sucedía lo mismo en los no expuesto .
Los efectos favorables del sevoflurano fueron más marcados a las 48
horas que a las 24 después de la exposición al fármac . El precon-
dicionamiento agudo con sevoflurano también confería cardio­
protección adicional después del precondicionamiento isquémico
tardío en conejos, mediante la activación de los canales de KATP
mitocondriale
A diferencia de lo observado en conejos y ratas, la exposición
a 1 CAM de isoflurano durante 6 horas no produjo precondiciona-
miento tardío frente al infarto de miocardio en perros cuando se
administró 24 horas antes de una oclusión coronaria y reperfusión
in viv Los resultados fueron independientes de las alteraciones
de la hemodinámica sistémica y de la perfusión coronaria colateral,
e indicaban que la cardioprotección retardada que confieren los
anestésicos inhalatorios puede ser específica de la especi El
sevoflurano emulsionado intravenoso producía precondiciona-
miento retardado frente al infarto de miocardio en conejo La
concentración de sevoflurano en sangre necesaria para lograr
efectos beneficiosos fue equivalente a una CAM de 0,17, lo que
indica que se necesita sólo una pequeña cantidad del fármaco inha-
latorio para producir cardioprotección. Del mismo modo, cuando
voluntarios sanos inhalaron concentraciones subanestésicas (0,5 o
1%) de sevoflurano, sufrieron alteraciones en la expresión de genes
en leucocitos, incluyendo varias transcripciones muy implicadas en
el precondicionamiento isquémico tardí El sevoflurano también
disminuía la expresión de la L-selectina proinflamatoria (CD62L)
en granulocitos, junto con un aumento de resistencia a la activación
inflamatoria 24 y 48 horas después de la exposición al fármaco inha-
latori Estos apasionantes datos proporcionaron la primera
prueba de que los anestésicos inhalatorios tienen potencial para
una segunda ventana de cardioprotección en seres humanos.
En varios estudios se ha empezado a explorar los mecanis-
mos responsables del precondicionamiento anestésico retardado
en animales de experimentación. Las COX-2 mediaban la isquemia
tardía y el precondicionamiento farmacológico inducido por
d-opioides en conejos. Se observó que estos dos fenómenos aumen-
taban la trascripción y traducción de COX-2 y aumentaban la
concentración miocárdica de prostaglandina E2 (PGE 2) y 6-ceto-
PGF2a 24 horas después del estímulo isquémico inicia En la
segunda ventana del precondicionamiento por isoflurano se ha
demostrado la función de la COX-2. La administración del anta-
gonista selectivo de COX-2 celecoxib después, pero no antes de la
exposición a distancia de isoflurano, anulaba la disminución de
tamaño de la zona infartada que produce este fármac Estos
datos indican que la COX-2 actúa como mediador, no como des-
encadenante de la protección por isoflurano retardad A dife-
renciadeloshallazgosenlaisquemiatardíayelprecondicionamiento
inducido por d-opioide la administración previa a distancia de
isoflurano no afectó a la expresión proteica de COX-2, lo que indica
que un aumento de la actividad de COX-2 puede mediar el efecto
cardioprotector de los anestésicos inhalatorios en esta situació
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Sección II
Farmacología y anestesia
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