Miller Anestesia

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de p53 por hipoxia o RO produce muerte celular inmediata o
retardada mediante estímulo de las vías de apoptosis mitocondrial y
aumento de la trascripción de otras proteínas de apoptosis (Bax,
factor inductor de apoptosis [AIF] . Después de la isquemia y
reperfusión en miocitos ventriculares de rata aislados se ha obser-
vado aumento de la expresión de p53, y el precondicionamiento
isquémico disminuía notablemente este efect . El precondiciona-
miento isquémico también atenuaba la trascripción y traducción de
p53 en neuronas piramidales del hipocampo en un modelo de rata
de isquemia y reperfusión globales del cerebr . Se ha demostrado
previamente que la inhibición de p53 por el antagonista selectivo
pifitrina-a o su degradación estimulada por la fosforilación mediada
por PI3K de la proteína Mdm2 (dobles diminutos murinos), un
factor oncogénico que facilita la degradación de p53, protege frente
a la lesión isquémica en corazones aislados de rata . La Mdm2
fosforilada se une a p53 y la inactiva bloqueando su sitio activo y
favoreciendo su consiguiente degradación mediante la formación de
un complejo de ubiquitin . Al precondicionamiento isquémico se
le puede haber atribuído la acción nociva de p53 por fosforilación
mediada por PI3K de la proteín . La inhibición directa de p53 con
pifitrina-a protegía frente a la muerte de células neuronales provo-
cada por isquemia, excitotoxinas y péptido amiloide . La deleción
dirigida de p53 impidió la rotura cardíaca después del infarto en
ratones transgénicos, probablemente por estimulación de las accio-
nes protectoras del precondicionamiento isquémico mediante la
inhibición de la muerte celular por apoptosis, preservando así la
integridad del miocardi . Se ha demostrado recientemente que la
inhibición de p53 por pifitrina-a disminuye el umbral del poscon-
dicionamiento por isoflurano in viv . El bloqueo de esta acción
por el atractilósido indicaba que la cardioprotección observada
estaba mediada por acciones del inhibidor selectivo de p53 y el
inhalador anestésico sobre mPTP. De este modo, los datos experi-
mentales indican que la administración de isoflurano durante la
reperfusión precoz puede afectar a la interacción entre GSK-3b y p53
para modular el estado de transición de mPTP.
Se ha identificado proteína Bcl-2 en la membrana externa de
la mitocondria, que regula la mPTP e inhibe la apoptosi . La sobre-
expresión de Bcl-2 atenuaba la apoptosis y protegía frente a la lesión
por isquemia-reperfusión en ratone . Una interacción clave entre
Bcl-2 e inhibición de mPTP se había implicado previamente en el
precondicionamiento isquémico retardad . Un inhibidor selectivo
de Bcl-2 (HA14-1) anulaba la expresión de Bcl-2 inducida por iso-
flurano y atenuaba las reducciones en la apoptosis (liberación de
citocromo c, tinción de TUNEL) en miocitos auriculares y ventricu-
lares aislados sometidos a lesión por hipoxia-reoxigenación,peróxido
de hidrógeno o neutrófilo . HA14-1 también inhibía el poscondi-
cionamiento por isoflurano e isquémico in vivo, pero no afectaba a
la cardioprotección debida al inhibidor directo de los mPTP, ciclos-
porin . Así, las acciones favorables del isoflurano en la isquemia
transitoria y repetida durante la reperfusión precoz puede también
ser el resultado de la modulación indirecta de los mPTP mediada de
forma retrógrada por Bcl- . Se ha observado que PI3K fosforila y
activa Bcl-2 junto con la activación de proteínas proapoptosis, como
Bad, Bax, y p5 . Como consecuencia, parece que la activación de
la señal de PI3K por el poscondicionamiento por isoflurano produce
cardioprotección por varios mecanismos superfluos que afectan a la
homeostasis de las proteínas de apoptosis.
Efectos vasculares coronarios
de los anestésicos inhalatorios en humanos
La evaluación de las acciones de los anestésicos inhalatorios en la
circulación coronaria humana es difícil porque los métodos que
se utilizan para medir el flujo coronario son limitados, y porque
la interpretación de los hallazgos clínicos durante la anestesia está
complicada por los cambios hemodinámicos, el impacto de la
intervención quirúrgica y la utilización de anestésicos adyuvantes
o de fármacos vasoactivos. El halotano disminuye el MVo2 y altera
de forma variable el flujo coronario en pacientes con cardiopatía
isquémica, pero durante la anestesia con este agente no se han
observado datos metabólicos o electrocardiográficos de isquemia.
En un artículo publicado en 198 se describía la aparición de
isquemia miocárdica, diagnosticada por la aparición de cambios
en el ECG y extracción anormal de ácido láctico, en 10 de los 21
pacientes anestesiados con isoflurano sometidos a cirugía mayor
vascular. Se trató a 5 pacientes con fenilefrina y marcapasos para
controlar la presión arterial y la frecuencia cardíaca, y después de
estas intervenciones, en dos de los cinco pacientes se resolvieron
las alteraciones electrocardiográficas y metabólicas.A pesar de que
pudiera parecer que estos nuevos episodios de isquemia miocár-
dica dependían de las alteraciones de la hemodinámica sistémica,
el auto proponía que el isoflurano había producido robo coro-
nario en estos pacientes, aunque no se presentaron pruebas con-
cretas de redistribución del flujo entre las zonas normal y la
dependiente de colaterales. En estudios posteriores no se han con-
firmado uniformemente estos datos. El flujo coronario no sufría
cambios en la anestesia con isoflurano en pacientes sometidos a
derivación de la arteria coronaria con injerto (CABG), pero el
contenido de O2 del seno coronario aumentaba, lo que refleja una
discreta vasodilatación coronaria. El isoflurano solo no produce
datos electrocardiográficos o metabólicos de isquemia. La isque-
mia miocárdica que aparece durante la anestesia con isoflurano se
asoció casi siempre a taquicardia o hipotensión. Además, el isoflu-
rano aumenta la tolerancia a la isquemia secundaria a taquicardia
en pacientes con cardiopatía isquémica. Los estudios comparati-
vos que exploran los efectos del isoflurano en la frecuencia de
isquemia miocárdica intraoperatoria se ven complicados también
por las diferencias de edad de los pacientes, el procedimiento
quirúrgico, el tiempo de intervención y la fracción de eyección del
VI preoperatoria. Todavía no se han publicado datos convincentes
que demuestren redistribución del flujo coronario desde la zona
isquémica al miocardio normal en seres humanos anestesiados
con isoflurano.
Es difícil definir la frecuencia de isquemia miocárdica
intraoperatoria en pacientes susceptibles. Menos del 50% de los
episodios isquémicos intraoperatorios se han relacionado con la
hemodinámica sistémic . El factor de predicción más impor-
tante de isquemia intraoperatoria sigue siendo la isquemia pre-
existente al llegar al quirófano y no la técnica anestésic El
único hecho hemodinámico relacionado sin duda con la isquemia
intraoperatoria en pacientes sometidos a CABG es la taquicar-
di La utilización perioperatoria de antagonistas b 1-adrenérgi-
cos para prevenir la isquemia miocárdica apoya firmemente esta
opinió Comparada con la anestesia con halotano, la esterno-
tomía en la anestesia con morfina produjo mayores incrementos
de los índices calculados de MVo2, producción miocárdica de
ácido láctico e incidencia de hipertensión, que precisó trata-
miento con fármacos vasoactivos. Por el contrario, la inducción
anestésica con desflurano en pacientes sometidos a CABG puede
asociarse a taquicardia, hipertensión y una incidencia más alta de
isquemia que en la inducción con sufentanil . En el 23% de los
pacientes con cardiopatía isquémica que participaron en el Coro-
nary Artery Surgery Study se identificó predisposición anatómica
al rob Sin embargo, los pacientes con estas características
anatómicas no tuvieron una incidencia más alta de isquemia
durante la anestesia con desflurano que los pacientes con otras
formas de cardiopatía isquémic Se ha demostrado que la inci-
dencia de isquemia miocárdica y efectos cardíacos adversos en
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Sección II
Farmacología y anestesia
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