Miller Anestesia

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ran , lo que indicaba que la apertura de estos canales por admi-
nistración breve de isoflurano durante la reperfusión precoz puede
ser responsable de la cardioprotección en conejos. Los canales de
KATP mitocondriales median el poscondicionamiento con sevoflu-
rano en rata . Sin embargo, se había identificado una interacción
próxima entre los canales de KATP mitocondriales y los mPTP
durante el precondicionamiento con diazóxido y desfluran
De ahí que el poscondicionamiento con isoflurano no pueda atri-
buirse sólo a las acciones del agente inhalatorio sobre los canales de
KATP mitocondriales, sino que puede depender de la interacción
entre la apertura de estos canales y la inhibición de mPTP.
GSK-3b es un mediador importante de la función celular
cuya activación se ha implicado en la patogenia de la diabetes
mellitus y la enfermedad de Alzheimer. La inhibición de GSK-3b
puede tener una función esencial en la protección frente a la lesión
por isquemia-reperfusión en miocardio en la medida en que el
bloqueo selectivo de la enzima imita los efectos favorables del
precondicionamiento isquémic y el poscondicionamiento por
opioide Se ha demostrado que GSK-3b es un regulador central
de varias enzimas de señal de prosupervivencia (PI3K, p70s6K,
PKC, proteincinasa A) durante la cardioprotección frente a la lesión
por hipoxia-reoxigenación en miocitos ventriculares aislado La
inhibición selectiva de GSK-3b también limitaba la apertura de los
mPT Parece que en la actividad de GSK-3b, convergen muchas
vías de señal, modulando favorablemente la transición de per-
meabilidad mitocondrial y protegiendo frente a la lesión por isque-
mia-reperfusión. La administración de isoflurano durante la
reperfusión precoz fosforilaba e inactivaba GSK-3b dependiendo de PI3K y mPTP, y además producía cardioprotección en
ratas aisladas perfundida Un inhibidor selectivo de GSK-3 b
(SB 216763) demostró también bajar el umbral de poscondiciona-
miento con isoflurano frente al infarto en conejo El activador
de los mPTP atractilósido anulaba las acciones favorables de los
efectos de la inhibición de GSK-3b, pero la PI3K y los antagonistas
de p70s6K wortmanina y rapamicina no los abolía Estos datos
indican que el poscondicionamiento por isoflurano está mediado
por las acciones combinadas de SB 216763 y el anestésico inhala-
torio en los mPTP y aportan pruebas de que el isoflurano produce
un efecto inhibidor directo sobre GSK-3b independiente de sus
acciones en la actividad de PI3K y p70s6K ).
Las mitocondrias son el objetivo de varias proteínas de
apoptosis que dañan las membranas mitocondriales directamente
o abren indirectamente los mPTP y llevan a la liberación de cito-
cromo c. La fosforilación de Bad por PI3K produce su secuestro de
las mitocondrias e inhibe la apoptosi Asimismo, la activación
de PI3K impide la apoptosis inducida por Bax mediante la inhibi-
ción del cambio de coformación crítico necesario para su translo-
cación a las membrana Se ha observado que la activación de
PI3K fosforila e inactiva la procaspasa 9 y de esta forma inhibe este
importante mediador de la muerte celular por apoptosi No se
han aclarado los mecanismos por los que la inhibición de GSK-3b
afecta favorablemente a los mPTP para causar protección frente a
la lesión por isquemia-reperfusión. La GSK-3b activada se une a
p53 (proteína supresora de tumores que se sabe que estimula la
destrucción de las mitocondrias durante la apoptosis) y facilita sus
accione La p53 se transloca a las mitocondrias, aumenta la
permeabilidad de la membrana al reaccionar directamente con
Bax, anula ∆Ψm y causa liberación del citocromo
Se ha caracterizado la función esencial de la p53 en la protec-
ción miocárdica y neuronal frente a la lesión celular. La activación
386 Farmacología y anestesia II
Figura 13-17Tamaño de la zona infartada
representada como porcentaje del área del
VI con riesgo en conejos tratados con suero
salino al 0,9% (control, CON), isoflurano (ISO,
0,5 o 1,0 CAM), SB 216763 (SB21, 0,2 o
0,6mg/kg), 0,5 CAM ISO más 0,2mg/kg SB21
o ciclosporina (CsA, 5mg/kg) plus 0,2mg/kg
SB21 (diagrama superior). Los tamaños del
infarto en conejos tratados con 0,6mg/kg
SB21 o 0,5 CAM ISO más 0,2mg/kg SB21 en
presencia de wortmanina (WOR, 0,6mg/kg),
rapamcina (RAP, 0,25mg/kg) o atractilósido
(ATR, 5mg/kg) están representados en el
diagrama inferior. También se representan
en el diagrama inferior las zonas infartadas
en conejos tratados con A (CsA, 5mg/kg)
más 0,2mg/kg SB21 con administración
previa de atractilósido. Cada punto
representa un experimento aislado. Todos
los datos son medias±DE. *Diferencia
significativa (P < 0,05) de CON. (De Pagel PS,
Krolikowski JG, Neff DA y cols.: Inhibition of
glycogen synthase kinase potentiates
isoflurano-induced protection against
myocardial infarction during early
reperfusion in vivo. Anesth Analg 102:
1348-1354, 2006.)