Miller Anestesia

384 / 2894

directamente los efectos protectores del precondicionamiento
con isoflurano in viv Posteriormente se demostró la función
esencial de la señal PI3K-Akt en miocardio remodelado por
infarto ), lo que indica que el poscondicionamiento por
anestésicos inhalatorios puede mantenerse también en miocar-
dio enferm
La reperfusión después de un estímulo isquémico prolon-
gado inicia o acelera la apoptosi El poscondicionamiento con
isoflurano disminuyó la translocación de citocromo c de las mito-
condrias (importante marcador precoz de apoptosis mediado por
PI3K-Akt) y disminuyó el número de TUNEL (terminal deoxynu-
cleotidyl transferase–mediated dUTP nick end labeling) positivas,
otro indicador de apoptosis, en miocitos ventriculares in sit
Estos datos fueron la primera prueba directa de que el poscondi-
cionamiento con isoflurano preserva la integridad del miocardio,
en parte al atenuar la muerte celular por apoptosis. Previamente se
había observado que los anestésicos inhalatorios inhibían la apop-
tosis inducida por noradrenalina en miocitos de ventrículo de rata,
según indicaba la disminución de células teñidas TUNEL positivas,
la atenuación del aumento de tinción de anexina V (índice de
escalonado de ADN) y la inhibición de la actividad de caspasa 9
aumentad
Cuando se administraba a dosis que por sí mismas no
alteraban la zona de infarto, la morfina aumentaba el poscondi-
cionamiento por isoflurano frente al infarto de miocardi . La
administración previa de wortmanina anulaba los efectos protec-
tores de la combinación de dosis subumbral de morfina e iso­
flurano durante la reperfusión precoz, lo que indica que la
cardioprotección observada estaba mediada por activación de
PI3K. El antagonista opioide no selectivo naloxona también
inhibía los efectos protectores de la morfina, el isoflurano y la
combinación de ambos durante la reperfusión precoz, lo que
indica que la activación del receptor opiode también media el
poscondicionamiento por isoflurano y su aumento por morfina.
La cardioprotección por opioides durante la reperfusión es el
resultado de la activación de receptores d 1-opioide que
también median el poscondicionamiento con isoflurano frente al
infarto y su potenciación con el opioide importante en clínica,
morfina. Todavía no se ha probado esta hipótesis, pero el papel
del receptor d 1-opioide en el precondicionamiento anestésico ya
se había descrit
La activación de ERK1/2 es un mecanismo redundante por
el que los elementos anterógrados de la cascada de PI3K pueden
ser estimulados para modular de modo favorable la lesión por
reperfusió . Las ERK1/2 median el poscondicionamiento isqué-
mic y farmacológic y también desempeñan un papel impor-
tante en el precondicionamiento por anestésicos inhalatorios
La inhibición selectiva de ERK1/2 anuló la disminución de la zona
de infarto que producía el poscondicionamiento por isofluran
Tanto PI3K-Akt como ERK1/2 fosforilan TOR/p70s6K, un regula-
dor importante de la traducción de proteínas La rapamicina,
inhibidor selectivo de esta enzima, anulaba la protección durante
el poscondicionamiento isquémic y farmacológic También
inhibía el poscondicionamiento por isoflurano en miocardio
normal y remodelado por infarto, lo que adjudica a la p70s6K una
función en este fenómen
PI3K-Akt activa los eNOS y aumenta la formación de N
y se ha demostrado que el NO tiene una función esencial en el
poscondicionamiento por isquemi o ligandos del receptor
unido a proteína Los inhibidores no selectivos de NOS, pero
no los selectivos de iNOS y nNOS, anulaban las disminuciones de
la zona infartada que producía la administración de isoflurano
antes y durante la reperfusión precoz en conejos, lo que indica que
los eNOS median el poscondicionamiento por isofluran
Además, cuando se administra isoflurano inhalado al iniciarse la
reperfusión, se refuerza el efecto protector del poscondiciona-
miento isquémico mediante un mecanismo dependiente de NO
en conejo El poscondicionamiento por isoflurano también
aumentaba la expresión de eNOS en miocardio de ratas remode-
lado por infarto, y un antagonista selectivo de PI3K inhibía la
fosforilación de eNOS inducida por isofluran Estos datos
indican que el NO procedente de eNOS desempeña un papel
importante en el poscondicionamiento anestésico en miocardio
sano y remodelado por infarto.
384 Farmacología y anestesia II
Figura 13-15El tamaño del infarto se determina con la
tinción de cloruro de trifeniltetrazolio al 1%. Las zonas
infartadas in vivo por ligadura de la arteria coronaria se
excluyeron de la determinación del tamaño del infarto
(A). El infarto crónico cicatricial debido a la ligadura de
la coronaria se distingue de los infartos recientes (rosa
salmón). La liberación de lactato deshidrogenasa
durante la reperfusión (B) es un método independiente
de valoración del tamaño del infarto. C, Secciones
transversas de experimentos representativos. DMSO,
dimetil sulfóxido (< 0,1%; utilizado para disolver el
antagonista de la cinasa de fosfatilidilinositol-3´
LY294002); PostC, poscondicionamiento isquémico;
ISCH, corazones remodelados no protegidos expuestos
sólo a isquemia-reperfusión; LY, LY294002 (15 mM);
PostC, poscondicionamiento anestésico. Datos de
medias±DE ( n =5 en cada grupo). *P < 0,05 frente a
ISCH. (De Feng J, Fischer G, Lucchinetti E y cols.: Infarct-
remodeled myocardium is receptive to protection by
isoflurano postconditioning. Role of protein kinase B/Akt
signaling. Anesthesiology 104:1004-1014, 2006.)