Miller Anestesia

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posiblemente al relacionarse con el dominio regulador de esta
enzima. La inhibición de la PKC atenuaba parcialmente el aumento
de la recuperación funcional del miocardio aturdido provocada
por isoflurano en perro En conejos, la inhibición selectiva de
la PKC anula por completo los efectos favorables del halotan . La
colchicina, un fármaco despolimerizador del microtúbulo, impide
la disminución de la zona infartada producido por isoflurano en
conejos. Este curioso resultado indica que la integridad del citoes-
queleto es esencial para que se produzca la translocación de la
PKC. De hecho, parece que la translocación y activación de la PKC
producidas por anestésicos inhalatorios son necesarias para abrir
los canales de KATP y producir cardioprotección. Por ejemplo, el
antagonista no selectivo de la PKC celeritina anulaba los aumentos
de actividad de los canales de KATP mitocondriales producidos por
sevoflurano en miocitos de ventrículos de ratas e impedía la pro-
tección frente a la lesión isquémic . En estudios con obstrucción
intermitente se demostró que el isoflurano no facilita la apertura
de los canales de KATP en membranas extirpadas, pero aumenta la
corriente de los canales de KATP en una configuración celular com-
pleta, al mismo tiempo que estimula la PK Estas observaciones
se apoyaban en que la adenosina y la PKC aumentan la actividad
de los canales de KATP durante el precondicionamiento isquémico.
Se ha demostrado la existencia de sitios específicos de PKC en los
canales de KATP, lo que apunta a una base molecular para la fosfo-
rilación y activación del canal por esta enzim La translocación
de la PKC-d pero no la de la PKC-ε desempeña una función
importante en el precondicionamiento por isoflurano en corazo-
nes perfundidos aislados de rat Parece que la fosforilación del
residuo de serina 643 de PKC-d puede mediar la transferencia del
estímulo precondicionante (exposición a 1,5 CAM de isoflurano)
a los canales de KATP mitocondriale Se ha implicado la translo-
cación de PKC-d y la PKC-ε en el precondicionamiento por iso-
flurano (1,0 CAM) en ratas in vivo, y se ha observado que la
apertura de los canales de KATP mitocondriales y la liberación de
ROS son acontecimientos retrógrados que acompañan a la activa-
ción de PKC en este modelo En otro estudio se im­
plicaba a la PKC-ε sola durante el precondicionamiento con
sevoflurano en corazones de cobaya aislados prefundido
También otro grupo de investigación ha demostrado la función de
la PKC-ε en el precondicionamiento con isoflurano en rata
pero sólo a concentraciones inferiores (<0,5 CAM) de este fármaco.
El precondicionamiento con desflurano produjo una translocación
dependiente del tiempo de la PKC-ε a través de la activación de
cinasas 1 y 2 reguladas por señal extracelular (ERK1/2) Por el
contrario, la PKC-d mediaba el precondicionamiento con sevoflu-
rano mediante la producción de ROS independiente de los canales
de KATP mitocondriales en trabéculas de rata aislado Estos datos
experimentales analizados en conjunto, indican que al menos dos
isoformas de la PKC (ε y d) parecen ser mediadores importantes
del precondicionamiento anestésico.
Se ha demostrado que la PKC estimula a la PT y varios
radicales de MAP durante el precondicionamiento isquémico, y
hay datos de que estas proteínas desempeñan un papel en la cardio-
protección inducida por anestésicos independiente de la activación
del receptor. La lavendustina A, inhibidor de la PTK, y el inhibidor
sarcolémico selectivo PP1 anulaban el precondicionamiento por
isoflurano en rata . Por el contrario, la lavedustina A y otro inhi-
bidor no selectivo de la PTK (genisteína) no alteraban el precondi-
cionamiento por desflurano en conejo . Estos datos indican que
la función de la PTK en el precondicionamiento anestésico puede
depender de la especie. La familia de proteínas MAPK tiene un
papel importante en la transducción de señales desde la superficie
celular al núcleo y en la iniciación y progresión de la apoptosis. La
ERK1 y la ERK2 son MAPK que median la división, proliferación
y supervivencia de las célula Se las había relacionado con la
isquemia y el precondicionamiento inducido por opioides en ratas.
La disminución de la zona de infarto y la fosforilación de ERK1/2
que producía la administración de desflurano antes de la isquemia
y reperfusión quedaban anuladas por un inhibidor selectivo de
ERK1/ proporcionando así los primeros datos de que las ERK1/2
median el precondicionamiento anestésico. También se ha demos-
trado que las ERK1/2 desencadenan el precondicionamiento por
isoflurano en conejo .Además, las proteínas de señal relacionadas
con ERK1/2 controlan la expresión de varios genes relacionados con
la supervivencia celular, como el factor-1a (HIF-1a ) inducible por
hipoxia, un importante complejo ligador del ADN cuya actividad
está influida por la tensión de oxígeno intracelular. La hipoxia mio-
cárdica es un potente inductor de la expresión de la proteína HIF-1a,
y se sabe que la combinación de tensión de oxígeno baja y activación
de la señal de ERK1/2 potencia la expresión y actividad de la
HIF-1 .Además, la HIF-1a activa la regulación de la trascripción
del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF . Esta im­
portante proteína angiogénica tiene una función esencial en el desa-
rrollo de circulación coronaria colateral en respuesta a la isquemia
miocárdica crónic , y hay un aumento de expresión tanto de
HIF-1 a como de VEGF durante la isquemia miocárdica en rata .
También se ha observado activación de la regulación de HIF-1 a y
VEGF dependiente de ERK1/2 durante el precondicionamiento
isquémico e hipóxic . Asimismo, la administración de isoflurano
producía una activación temporal de la regulación de la expresión
de HIF-1a y VEGF al activar ERK1/2 en miocardio de conejo
Otra MAPK (p38) muy implicada en el
precondicionamiento isquémico parecía mediar el precondiciona-
miento anestésico en corazones aislados de rata .Se ha demostrado
que la p38 MAPK se relaciona con el citoesqueleto de actina a través
de la proteincinasa 2 activada por MAPK (MAPKAPK-2) y la pro-
teína 27 del choque por calor (HSP-27). Se ha demostrado recien-
temente que el precondicionamiento con isoflurano y xenón activa
tanto MAPKAPK-2 como HSP-27 anterógradas de la PKC y la p38
MAP . Estos datos apasionantes proporcionan otro posible
vínculo entre el precondicionamiento anestésico y el citoesqueleto,
indicando que otro mecanismo de elementos de señal implicado en
la cardioprotección podría ser transportado a los puntos adecuados
dentro de la célula. Se ha observado que la proteincinasa G activada
abre los canales de K ATP mitocondriales durante los precondiciona-
mientos isquémico y farmacológico. La PKG ha demostrado trans-
mitir ligandos del receptor de proteína Gi desde el citosol a la
membrana interna de la mitocondria por una vía en la que la PKC-ε
produce cardioprotecció . Todavía no se ha definido si la PKG
también media el precondicionamiento anestésico.
Se ha demostrado que la proteína prosupervivencia fos­
fatidilinositol-3´-cinasa (PI3K) es responsable de la fosforilación
de varios puntos subcelulares implicados en la supervivencia, sín-
tesis proteica y metabolismo de la célula. La activación de la vía de
esta cinasa no sólo disminuye la necrosis celular sino que también
contribuye a la conservación del miocardio viable por medio de la
inhibición de la apoptosis y el mantenimiento de la integridad de
las mitocondria La PI3K convierte el fosfatidilinositol 4,5-bifos-
fato (PIP2) en fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato (PIP3 , y la fosfo-
rilación estimulada por PIP3 de la serina-treonina cinasa Akt por
cinasa 1 dependiente de la fosfoinositida (PDK1) inhibe a conti-
nuación la formación de varias proteínas proapoptósicas (Bad, Bax,
caspasas). La PDK1 es también un potente activador de otras pro-
teincinasa , como la PKC y la PTK, implicadas en el precondicio-
namiento anestésic Se ha demostrado recientemente la función
del precondicionamiento con isoflurano en la señal de la PI3K. Un
inibidor selectivo de la PI3K (wortmanina) anulaba las disminu-
ción de la zona infartada y bloqueaba la fosforilación de la enzima
anterógrada Akt que se producía con la administración de isoflu-
rano antes de una oclusión prolongada de la arteria coronaria en
376 Farmacología y anestesia II