Miller Anestesia

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mitocondria producida por la apertura de los canales de KATP mito-
condriales puede estimular la tolerancia del miocardio al estrés
isquémico, al alterar los sistemas energéticos para disminuir la
sobrecarga de Ca2+, impedir la activación de las vías de necrosis o
apoptosis y atenuar el estrés oxidativo.
Los mecanismos endógenos implicados en el precondicio-
namiento anestésico son notablemente parecidos a los implicados
en el precondicionamiento isquémico, aunque en los análisis gené-
ticos con micromatrices se han observado diferencias entre estos
fenómeno . Existe la hipótesis de que un «desencadenante» (p. ej.,
un episodio breve de isquemia, la exposición a un anestésico inha-
latorio) inicia una cascada de acontecimientos de señalización que
llevan a la activación de un «efector terminal» responsable de la
resistencia a la lesión. Se ha atribuido la función de efector terminal
en este esquema protector durante el precondicionamiento anesté-
sico a la activación de los canales de KATP. La administración de
isoflurano y sevoflurano conservaba la viabilidad de los miocitos
en un modelo celular de isquemia, a diferencia de lo que sucedía
en las células no expuestas a los agentes inhalatorio El antago-
nista selectivo del canal de KATP mitocondrial 5-HD anulaba este
efecto protector, pero el antagonista selectivo del canal de KATP
sarcolémico HMR-1098 no lo hací . La gliburida (también cono-
cida como glibenclamida), bloqueante no selectivo de los canales
de KATP, atenuaba la recuperación de la función contráctil produ-
cida por isoflurano en el miocardio aturdido ). Este blo-
queante anulaba también la reducción del área infartada inducida
por isoflurano en miocardio canin y los efectos ahorradores de
ATP de este anestésico. El 5-HD inhibía el precondicionamiento
por isoflurano en rata conejo y miocardio humano aislad
Tanto el HMR-1098 como el 5-HD suprimen en perros los efectos
protectores del desfluran lo que apoya que los canales de KATP
sarcolémicos y mitocondriales tienen su función en el precondicio-
namiento anestésico agudo. Sin embargo, el HMR-1098 no afectó
al precondicionamiento por desflurano en miocardio de aurícula
derecha humano aislad Por tanto, se mantiene la controversia
acerca de la importancia relativa de los canales de KATP sarcolémi-
cos y mitocondriales en el precondicionamiento anestésico.
Los resultados de los estudios in vitro también apoyan fir-
memente la idea de que los anestésicos inhalatorios afectan pro-
fundamente a la función de los canales de KATP sarcolémicos. El
isoflurano estimulaba la salida de K+ a través de los canales KATP
sarcolémicos en miocitos ventriculares durante una obstrucción
intermitent . Los anestésicos inhalatorios también disminuían la
sensibilidad de los canales de KATP sarcolémicos a la inhibición por
ATP, aumentando la probabilidad de apertur Sin embargo, los
estudios con obstrucción intermitente no consiguieron confirmar
estos resultados e indicaron que los anestésicos inhalatorios no
abren los canales de KATP sarcolémicos. Por ejemplo, el isoflurano
no alteró la corriente en los canales de KATP sarcolémico en células
auriculares humana y además, inhibió la actividad de estos
canales en miocitos ventriculares de conejo Sin embargo, se ha
demostrado que los anestésicos inhalatorios mejoran la corriente
de los canales de KATP sarcolémicos al facilitar su apertura después
de la activación inicial. Se ha probado que la isomorfa de PKC
(PKC-ε) prepara el canal de KATP para su apertura en presencia de
isofluran La facilitación del flujo en los canales de KATP sarcolé-
micos producida por isoflurano durante las concentraciones dis-
minuidas de ATP intracelular dependía también de las señales
derivadas de PK . Además, los radicales de oxígeno (ROS) con-
tribuían a la sensibilización de los canales KATP sarcolémicos indu-
cida por isoflurano al pinacidil, que produce apertur Este
anestésico también abría directamente los canales KATP sarcolémi-
cos durante la acidosis celular de magnitud similar a la de la isque-
mi Los canales KATP sarcolémicos actuaban como efectores
durante el precondicionamiento por isoflurano frente al estrés oxi-
dativo en miocitos ventriculares de adult . Los efectos de los
anestésicos inhalatorios sobre los canales de KATP sarcolémicos
pueden mantenerse después de acabar la administració , lo que
indica una base celular para la fase de «memoria» precoz del pre-
condicionamiento anestésico in vivo. El precondicionamiento por
isoflurano produjo un aumento de sensibilización de los canales de
KATP sarcolémicos a la apertura por un mecanismo mediado por
una isomorfa de PKC (PKC- d o por refuerzo de la inducción de
los canales de K ATP sarcolémicos a través de un activador PKC
diacilglicero . El precondicionamiento por isoflurano produjo
una disminución mantenida de la sensibilidad de los canales de
KATP sarcolémicos a la inhibición por ATP y 5´difosfato de adeno-
sina Se observó que los dominios de unión del nucleótido del
receptor regulador de la sulfonilurea SUR2A tenían funciones
importantes en la facilitación de la actividad de los canales de KATP
sarcolémicos producida por isoflurano durante la acidosis intrace-
lular moderada, similar a la observada durante la isquemia pre-
co Estos datos apoyan la controversia de que el isoflurano se
relaciona directamente con subunidades de los canales de KATP
sarcolémicos cardíaco
También está claro, según varios estudios experimentales,
que los anestésicos inhalatorios abren directa o indirectamente los
canales de K ATP mitocondriales in vitro. El isoflurano y el sevoflu-
rano aumentaban la oxidación de las flavoproteínas mitocondriales,
un índice de actividad de los canales de KATP mitocondriales, en
miocitos cardíacos de cobaya, y este aumento en la fluorescencia lo
inhibía el 5-DH, inhibidor selectivo de los canales de KATP mitocon-
374 Farmacología y anestesia II
Figura 13-8Porcentaje de acortamiento del segmento (%AS) en la región
de la arteria coronaria descendente anterior izquierda (ADAI) con isquemia
intermitente y reperfusión. El %AS disminuye significativamente (P <0,05)
desde la línea basal durante cada oclusión de 5 minutos de la ADA y
reperfusión en todos los grupos. En perros tratados antes con gliburida, un
antagonista no selectivo de los canales de KATP, hay un descenso significativo
del %AS durante cada reperfusión de 5 minutos y a lo largo de los 180 minutos
de reperfusión final, en presencia o ausencia de isoflurano. El %AS se recupera
hasta valores basales después de la reperfusión en perros tratados sólo con
isoflurano. †Diferencia significativa (P< 0,05) de los perros con administración
previa de excipiente. ‡Diferencia significativa (P< 0,05) con los perros tratados
con gliburida e isoflurano. §Diferencia significativa (P< 0,05) con los perros
tratados con gliburida previamente. (De Kersten JR, Schmeling TJ, Hettrick DA
y cols.: Mechanism of cardioprotection by isoflurano: Role of adenosine
triphosphate–regulated potassium [KATP] channels. Anesthesiology 85:
794-807, 1996.)