Miller Anestesia

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driale El isoflurano también activaba directamente los canales
de KATP mitocondriales reconstituidos en lípidos de dos capa La
administración previa de adenosina, PKC, PTK e inhibidores de la
p38-MAPK (proteincinasa activada por mitógeno) no inhibían la
fluorescencia por flavoproteína mitocondrial inducida por isoflu-
rano, lo que indica que éste puede activar directamente los canales
de KATP mitocondriale . Por el contrario, el isoflurano y el sevo-
flurano no consiguieron aumentar la fluorescencia por flavopro-
teína en miocitos de ventrículo de rata, pero sí aumentaron la
fluorescencia inducida por el agonista de los canales de KATP mito-
condriales diazóxid Estos datos indican que los anestésicos
inhalatorios pueden no abrir directamente, sino preparar de forma
indirecta los canales de KATP mitocondriales al actuar sobre otros
elementos de señal intracelulares que modulan la actividad del
canal. Los canales de KATP sarcolémicos también pueden estar
ligados a la función de la membrana interna de la mitocondria. Los
ROS generados por la mitocondria pueden actuar abriendo los
canales de KATP sarcolémicos. El 2,4-dinitrofenol, un desacoplador
de la fosforilación oxidativa mitocondrial, activaba de forma rever-
sible la corriente de los canales de KATP sarcolémicos junto a oxi-
dación con NAD (dinucleótido de nicotinamida adenina). Estos y
otros datos llevaron a la discusión de que puede haber interferen-
cias entre los canales de KATP mitocondriales y los sarcolémicos en
los fenómenos de precondicionamient Sin embargo, estas inter-
ferencias no han podido demostrarse específicamente durante el
precondicionamiento anestésico. En resumen, los datos experi-
mentales recogidos hasta el momento proporcionan resultados un
tanto conflictivos sobre la posible acción directa de los anestésicos
inhalatorios en la actividad de los canales de KATP mitocondriales
y sarcolémicos. No obstante, los anestésicos inhalatorios preparan
claramente la activación de estos canales en las membranas sarco-
lémica y mitocondrial.
Los canales de KATP en las células musculares lisas de los
vasos son reguladores esenciales del tono vascular coronario
cuando disminuye la producción de ATP. La gliburida atenuaba la
vasodilatación coronaria inducida por anestésicos inhalatorios lo
que indica la importancia de la función de los canales de KATP en
este proceso. Las acciones favorables del precondicionamiento
anestésico pueden atribuirse parcialmente al aumento de aporte de
oxígeno al miocardio mediado por la vasodilatación coronaria
dependiente de los canales de KATP. Sin embargo, el hecho de que
el sevoflurano produjera un aumento del flujo coronario colateral
in vivo en presencia de gliburida indica que este anestésico puede
aumentar el flujo coronario colateral independientemente de la
activación de los canales de KATP. El aumento de la perfusión cola-
teral inducido por sevoflurano es el resultado del potasio regulado
por Ca2+ (BKCa) y no de la activación de los canales de KAT Es
poco probable que la cardioprotección que proporcionan los anes-
tésicos inhalatorios se deba sólo a las alteraciones favorables del
tono coronario vascular mediado por los canales de KATP.
Ligandos de receptores unidos a la proteína G
La activación secuencial de varios elementos intracelulares en las
vías de transducción puede facilitar la amplificación de la señal
inicial entre otros sistemas superfluos. Este concepto está demos-
trado claramente al observar que el nicorandil, que abre directa-
mente los canales de KATP aumenta los efectos cardioprotectores del
isofluran Se ha demostrado que los ligandos de receptores
unidos a la proteína G y sus elementos de señal anterógrados con-
vergen en los canales de KATP durante el precondicionamiento anes-
tésico. La toxina pertussis anulaba las disminuciones de la zona
infartada producidas por isoflurano, lo que indica que las proteínas
unidas al nucleótido inhibidor guanina (Gi ) están ligadas a las vías
de transducción de señales que median el precondicionamiento
anestésic Por el contrario, esta toxina no impedía los efectos
favorables de la apertura directa de los canales de KATP producida
por nicorandil. Estos datos apoyan firmemente la opinión de que
los anestésicos inhalatorios modulan la actividad de los canales de
KATP a través de un segundo mensajero. La protección frente al
infarto que confiere el halotano quedaba totalmente anulada al
bloquear los receptores de adenosina A y los receptores antago-
nistas selectivos A1 DPCPX también atenuaban en parte los efectos
favorables del isoflurano en el miocardio aturdid Con una
técnica de microdiálisis miocárdica se demostró que el isoflurano
eliminaba los aumentos de la adenosina intersticial durante perío-
dos repetidos de oclusión y reperfusión de la arteria coronari
Estos hallazgos indican que en la anestesia con isoflurano se con-
serva el ATP y disminuye la adenosina liberada al intersticio. Los
resultados son muy parecidos a los que se obtuvieron durante el
precondicionamiento isquémico y el farmacológico producido por
bimakalim. Los anestésicos inhalatorios pueden activar directa-
mente los receptores A1 o aumentar de forma indirecta la sensibi-
lidad del receptorA1 a las concentraciones decrecientes de adenosina
endógen . La conservación de la viabilidad del miocito cardíaco
durante la isquemia producida por anestésicos inhalatorios,también
era sensible al bloqueo del receptor de adenosina y Gi mediado por
proteína La adenosina también aumentaba el precondiciona-
miento por isoflurano a través de mecanismos dependientes e inde-
pendientes de los canales de KATP mitocondriales en corazones de
ratas aislados perfundidos con solución amortiguadora
La naloxona, antagonista opioide no selectivo, anulaba el
precondicionamiento por isoflurano en rata Estos datos indican
que hay un vínculo importante entre los anestésicos inhalatorios y
otra familia de receptores unidos a la proteína Gi. Los anestésicos
inhalatorios inhibían de forma competitiva el sitio de unión de
ligandos de los receptores de proteína G El precondiciona-
miento anestésico parece que está asociado a la activación de al
menos dos vías separadas mediadas por receptores (A1 y opioide),
que están relacionadas con las proteínas Gi. La combinación de
isoflurano y un agonista selectivo del receptor opioide d1 amplifi-
caba la respuesta precondicionadora en rata . Este efecto era
sinérgico y sensible a la inhibición por gliburid . La administra-
ción conjunta de isoflurano y morfina también disminuía notable-
mente la zona infartada in vivo, y la 5-HD anulaba este efecto
protecto De ahí que la administración combinada de un anes-
tésico inhalatorio y un opioide con acción agonista en el receptor
opioide d 1 pueda estimular cascadas de señales similares o conjun-
tas que amplifican la activación de los canales de K ATP para aumen-
tar marcadamente la protección miocárdica, en mayor medida que
la producida por cualquiera de los dos fármacos por separado. Se
ha demostrado recientemente que un sistema de ligando de recep-
tores de proteína Gs, el receptor b1 -adrenérgico y su objetivo ante-
rógrado, la proteincinasa A, median el precondicionamiento por
desflurano y sevoflurano, pero no el isquémico, en conejo Estos
datos indican que tanto G i como Gs pueden tener un papel impor-
tante en el precondicionamiento anestésico in vivo.
Proteincinasas
El precondicionamiento isquémico produce translocación y fosfo-
rilación de varias proteincinasas, sobre todo de la PKC, implicadas
en la transducción de señales. La PKC es un componente esencial
de la vía de señales implicada en la protección del miocardio frente
a la muerte celular durante la isquemia y reperfusió La variada
familia de isoformas de PKC es un amplio grupo de proteincinasas
serina-treonina que se diferencian por dominios reguladores
variables y cofactores, y su distribución en los tejidos y especies es
diversa. Se ha demostrado que los ligandos de receptores de pro-
teína G, como los A1, los opioides d1 y la bradiquinina, activan la
PKC durante el precondicionamiento anestésico. Los anestésicos
inhalatorios estimulaban la translocación y actividad de la PKC,
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Sección II
Farmacología y anestesia
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