Miller Anestesia

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Anestésicos inhalatorios: metabolismo y toxicidad 401 14
Sección II
Farmacología y anestesia
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de los anestésicos inhalatorios son bastante rápidos y dependen
menos de los factores que determinan la actividad de otros medi-
camentos, como la dosis administrada, la cantidad y velocidad de
absorción, la unión a proteínas, la excreción, la secreción y el
metabolism .
El hígado es el principal órgano para el metabolismo de los
fármacos, debido a su gran tamaño, a la alta concentración de
enzimas que intervienen en el metabolismo y a su circulación
doble, con un 70% de flujo procedente de la vena porta y un 30%
de la arteria hepática. La sangre de la vena porta procede del
aparato digestivo, páncreas y bazo. El hígado procesa las sustancias
tóxicas absorbidas en el tubo digestivo antes de que alcancen la
circulación sistémica. La sangre fluye a través de los sinusoides
hepáticos desde la periferia del lóbulo hepático, alimentado por
venas de la porta y arterias hepáticas, hasta la vénula hepática
central o vena central. Los hepatocitos, bañados por la sangre sin-
usoidal, son las células principales en el metabolismo de los fárma-
cos en el organismo. En el retículo endoplásmico liso de los
hepatocitos se localizan varios de los sistemas enzimáticos que
participan en el metabolismo de los fármacos, y en el citosol de las
mismas células existen otros. Otros órganos que también partici-
pan en el metabolismo de los fármacos son el tubo digestivo, los
riñones y los pulmone
Las principales reacciones enzimáticas para la biotransfor-
mación de los fármacos en sus metabolitos son la oxidación, la
hidrólisis y la conjugación. Es muy frecuente que un fármaco se
metabolice en varios derivados. La proporción de éstos depende
de la velocidad de las reacciones enzimáticas, de la concentración
del medicamento cerca de las enzimas, de las reacciones físicoquí-
micas entre metabolitos y enzimas, de la competición entre varios
fármacos o sustratos endógenos por la misma enzima, y de otros
muchos factore . Las reacciones de biotransformación se clasifi-
can en líneas generales en reacciones de funcionalización de fase 1
y de conjugación biosintética de fase 2. Las reacciones de fase
1 están catalizadas por enzimas que introducen o exponen un
grupo polar funcional como los radicales amino o hidroxilo en un
fármaco mediante oxidación y reacciones hidrolíticas, respectiva-
mente, mientras que las reacciones de fase 2 con frecuencia llevan
a la conjugación enzimática de estos grupos polares funcionales en
moléculas muy polares. El efecto final de estas reacciones es la
formación de moléculas que se eliminan con más facilidad en
la orina a través de los riñones o en el aparato digestivo por excre-
ción biliar. La excepción es la N-acetilación, que produce metabo-
litos menos hidrosolubles.
Las enzimas de fase 1 más importantes en el metabolismo
de los anestésicos inhalatorios son las isoformas del citocromo
P450 (CYP). Estas enzimas pueden catalizar varios tipos de reac-
ciones de oxidación, como deshalogenaciones, dealquilaciones N-
y O-, oxidaciones N- y S -, y desaminaciones. Para todas estas
reacciones se necesita CYP, O2 y reductasa del citocromo P450
dependiente de NADPH. La actividad tiene lugar en el retículo
endoplásmico de las células, sobre todo en los hepatocitos. En
situaciones de baja tensión de oxígeno, estas enzimas pueden cata-
lizar reacciones reductoras. En el hombre son funcionalmente
activas cerca de 50 de las más de 1.000 isoformas de CYP, que se
clasifican en 17 familias y subfamilias. Las secuencias con más de
un 40% de coincidencia pertenecen a la misma familia y se iden-
tifican con la numeración arábiga. Las secuencias de miembros de
subfamilias son al menos idénticas en un 55% y se distinguen con
letras mayúsculas. El número se utiliza para distinguir las isofor-
mas individuales dentro de una subfamilia. Por ejemplo, la CYP2E1,
pertenece a la familia CYP2, un gran grupo de isoenzimas que
metabolizan muchos fármacos y sustancias endógena Unas
10 isoformas de las familias CYP1, CYP2 y CYP3 son responsables
de la mayor parte del metabolismo de los fármacos en el ser
humano ( . La mayoría de las isoformas de CYP metabo-
lizan muchos fármacos, y se puede observar superposición en la
especificidad de sustratos entre varias de ellas. Dos o más isoformas
pueden estar implicas en el metabolismo total de un fármaco. En
el hígado humano, las familias CYP3A4 y CYP3A5 suponen al
menos el 60% del CYP total. La CYP2E1 es especialmente impor-
tante en el metabolismo oxidativo de los anestésicos inhalatorios
halogenados, y se concentra en los hepatocitos perivenulares, como
muchas de las isoenzimas de CYP.
En las reacciones de fase 2, una molécula polar, como el
ácido glucurónico, el sulfato o la glicina se conjugan con un
fármaco o sus metabolitos para producir sustancias muy hidrófi-
las que se eliminan fácilmente en la orina y en algunos casos en
la bilis y el tubo digestivo. La glucuronización es quizá la reacción
de conjugación más importante, y la uridín 5′-difosfato glucuro-
nosiltransferasa (UGT) cataliza el paso de ácido glucurónico a
alcoholes aromáticos y alifáticos, ácidos carboxílicos, aminas y
grupos sulfidrilo libres para formar glucurónidos O-, N- y S-,
respectivamente. Igual que las CYP, las UGT son varias isoformas
con diferentes especificidades de sustrato y se localizan en el
retículo endoplásmico, mientras que la mayoría de las enzimas
de fase 2 restantes se concentran en el citosol. La glucuronización
también es fundamental para eliminar corticoides endógenos,
bilirrubina, ácidos biliares y vitaminas liposolubles. La sulfata-
ción citosólica es otra reacción de conjugación importante que
supone la transferencia catalítica de sulfato inorgánico proce-
dente de la 3′-fosfoadenosina-5 ′fosfosulfato activada al grupo
hidrófilo de fenoles y alcoholes alifáticos, catalizada por varios
miembros de las sulfotransferasas. Los fármacos y los metabolitos
primarios con un grupo hidroxilo con frecuencia forman conju-
gados glucurónidos y sulfatos. En la acilación de aminas, hidra-
zinas y sulfonamidas intervienen dos N-acetiltransferasas, NAT1
y NAT2 (v. ).
Factores que afectan al metabolismo de los fármacos
Entre los factores que pueden afectar al metabolismo de los fárma-
cos están el medio ambiente, las enfermedades, la edad, el sexo
y la genética. La administración concomitante de otros medica-
mentos puede afectar a la actividad de muchas enzimas que meta-
bolizan fármacos, aumentándola (inducción) o disminuyéndola
(inhibición). La inducción enzimática es el resultado del aumento
de la transcripción genética después de la exposición prolongada
a un agente inductor, y en ocasiones a la disminución de la veloci-
dad de degradación enzimática. Se ha estudiado en profundidad la
inducción de las isoenzimas de CYP por parte de muchos fármacos
y agentes ambientale . Los inductores enzimáticos con frecuencia
son fármacos lipofílicos y sustancias químicas del ambiente que
son metabolizados por las isoenzimas de CYP inducidas por ellos.
Las propiedades inductoras de un fármaco son independientes de
la naturaleza de su actividad farmacológica y toxicológica y pueden
ser muy distintas de las de otros medicamentos de la misma clase.
La inducción por fármacos como el fenobarbital produce prolife-
ración del retículo endoplásmico liso y aumento del peso del
hígado. Este inductor aumenta sobre todo la reductasa de NADPH-
citocromo P450 y las isoenzimas CYP específicas. Aunque otros
inductores aumentan la síntesis de isoenzimas de CYP específicas,
no afectan a la reductasa del citocromo P450 ni al peso del hígado.
En la se representa el mecanismo de inducción
de CYP3A4, y en la el efecto de las concentraciones de
felodipino en plasma en personas sana . La inducción de CYP3A4
es el resultado de la síntesis proteica de novo, y se necesitan varias
semanas para llegar a concentraciones constantes. Del mismo
modo, cuando se suspende la administración del fármaco inductor
se tarda varias semanas en volver a las concentraciones basales de
CYP3A4. Varios tipos de fármacos y de sustancias químicas