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ambientales, como anestésicos, anticonvulsivantes, insecticidas,
sedantes, corticoides, tranquilizantes y los anti-VIH efavirenz y
nevirapina, contienen uno o más compuestos que se consideran
inductores enzimático
s 7. La hierba de San Juan también es un
conocido inductor de CYP3A. Si el fármaco original es tóxico,
el aumento del metabolismo puede disminuir su toxicidad. Por el
contrario, cuando los metabolitos son más tóxicos que el fármaco
original, el metabolismo aumenta la toxicidad. En muchos casos
de inducción, la dosis del medicamento en cuestión debe aumen-
tarse para mantener el efecto terapéutico. Los inductores enzimá-
ticos tienen el potencial de modificar la toxicidad aguda y crónica
402
Farmacología y anestesia
II
Figura 14-3
Mecanismo de inducción del metabolismo de sustratos
farmacológicos mediado por CYP3A4
(A)
y concentración plasmática
disminuida resultante
(B).
En
A
, un agente inductor (el fármaco) se relaciona
con el receptor nuclear preengaño X (PXR) para formar un heterodímero con
el receptor retinoide X (RXR); el heterodímero se une con sitios de
reconocimiento de afines en la región reguladora 5
′
del gen CYP3A4. Como
resultado, la transcripción de ADN aumenta y aumenta la síntesis de la enzima
CYP3A4 y se refuerza el metabolismo oxidativo de sus sustratos (fármaco S).
Esto produce una disminución de la concentración plasmática del fármaco,
como en el ejemplo del felodipino
(B)
y, por consiguiente una disminución de
sus efectos. El mismo mecanismo molecular es responsable de la inducción
de otras enzimas metabólicas y transportadoras de membrana importantes
en la disponibilidad de los fármacos. La comparación de las concentraciones
de felodipino en función del tiempo
B
con las de
A
indica el amplio campo de
actividad de CYP3A posible. Las barras indican errores estándar.
(De Wilkinson
GR: Drug metabolism and variability among patients in drug response.
N Engl
J Med
352:2211-2221, 2005.)
Figura 14-2
Proporción de fármacos metabolizados por enzimas de fase 1 y
fase 2. El tamaño relativo de cada diagrama indica el porcentaje estimado de
reacciones metabólicas en las que intervienen las enzimas principales de
fase 1
(diagrama superior)
y fase 2
(diagrama inferior)
según la bibliografía.
Las enzimas con variantes alélicas funcionales se indican con un asterisco. En
muchos casos, en el metabolismo de un fármaco concreto interviene más de
una enzima. CYP, citocromo P450; DPYD, dihidropiridina deshidrogenasa; GST,
glutatión-
S
-transferasa; NAT,
N
-acetiltransferasa; ST, sulfotransferasas; TPMT,
tiopurina metiltransferasa; UGT, uridina difosfato glucuronosiltransferasas.
(Adaptada de Wilkinson G: Pharmacokinetics: The dynamics of drug
absorption, distribution and elimination. En Hardman JG, Limbird LE,
Goodman GA [eds.]:
Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of
Therapeutics,
10.
a
ed. Nueva York, McGraw-Hill, 2001.)