Miller Anestesia

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en el efecto de los fármacos. La farmacogenómica promete ser
una medicina personalizada: ofrece a los pacientes un fármaco
con un objetivo preciso a una dosis calibrada justa para tratar un
trastorno concreto. La farmacogenética empezó centrándose en
el metabolismo de los fármacos, pero se ha extendido a todo el
espectro de disposición de fármacos, que comprende la absor-
ción, el transporte, la excreción, los sitios de acción y la trans-
ducción de señales. Con la finalización del proyecto del genoma
humano, falta poco para conocer las secuencias de prácticamente
todos los genes que codifican enzimas catalizadoras de reacciones
de fase 1 y fase 2. En el análisis inicial del genoma humano se
identificaron más de 1,4 millones de polimorfismos de nucleóti-
dos únicos, con más de 60.000 de ellos localizados en la región
codificadora de genes. Algunos de estos polimorfismos de nucleó-
tidos únicos se han relacionado ya con cambios sustanciales en
el metabolismo o en el efecto de los tratamientos medicamento-
sos, y algunos se utilizan para predecir la respuesta clínica. La
farmacogenómica tiene el potencial de aportar herramientas de
diagnóstico molecular potentes para que los médicos puedan
seleccionar el fármaco y las dosis de forma individualizada. El
conocimiento de la farmacogenética ha llevado a poner en prác-
tica el análisis del genotipo de algunos fármacos con margen
terapéutico estrecho, como los derivados tiopurínicos azatioprina
y 6-mercaptopurina para el linfoma linfoblástico agud y el
irinotecán para el cáncer colorrecta Se ha estudiado el anticoa-
gulante warfarina, con un margen terapéutico estrecho y necesi-
dades de dosis con grandes variaciones individuales, y se ha
descubierto que las dosis medias de mantenimiento dependen del
genotipo CYP2C En estudios de investigación de los genes que
codifican CYP2C9 y vitamina K epóxido reductasa (VKORC1),
se ha demostrado que los pacientes con las variaciones de alelos
CYP2C9*2 y CYP2C9*3 y el haplotipo A/A de VKORC1 necesi-
tan dosis más bajas de warfarina para conseguir concentraciones
adecuadas con un riesgo de hemorragia mínim . En un
estudio más reciente se ha observado que la variabilidad inicial
del INR en los tratados con warfarina estaba asociada más a la
variabilidad genética del VKORC1 que de CYP2C . El genotipo
de CYP2C9 y el haplotipo de VKORC1 tuvieron una influencia
significativa en la dosis de warfarina necesaria después de 2 se­
manas de tratamiento. En efecto, la dosis de mantenimiento de
warfarina en heterocigotos para CYP2C9*2/*3 es inferior a la
dosis en pacientes homocigotos para la enzima normal o hetero-
cigotos compuestos. El genotipo homocigoto CYP3C9*3 necesita
dosis incluso menores para lograr la cifra deseada de INR. En
verano de 2007, la Food and Drug Administration encontró los
datos acumulados relativos a la dosificación de warfarina sufi-
cientemente convincentes como para introducir un cambio en el
etiquetado de los envases de warfarina «para destacar la relevan-
cia potencial de la información genética en las decisiones a la
hora de prescribir». Los fármacos que inhiben la CYP2C9, como
la amiodarona y el fluconazol, cuando se toman con warfarina
aumentan su efecto anticoagulante y por tanto el riesgo de hemo-
rragia. Por el contrario, los fármacos que afectan al metabolismo
de la warfarina, como la cimetidina y el omeprazol, sólo produ-
cen un aumento discreto de la anticoagulación.
Metabolismo de los anestésicos
inhalatorios
Anestésicos inhalatorios no halogenados
Óxido nitroso
El óxido nitroso (N2O) es el único anestésico no halogenado que
continúa utilizándose en la clínica. No se metaboliza en los tejidos
humanos. Sin embargo, en ratas y en bacterias intestinales, cuando
el N 2O reacciona con vitamina B12, se reduce a nitrógeno molecular
(N2). Esta reducción en bacterias puede producirse a través de un
proceso de transferencia de electrones, con formación de gas nitró-
geno (N2) y radicales libres. El N2O puede oxidar la vitamina B 12 e
inhibe su función de coenzima. Esto puede afectar a la actividad
de la metionina sintasa, que cataliza la transmetilación de metilte-
trahidrofolato y homocisteína para producir tetrahidrofolato y
metionina. La inhibición de la metionina sintasa puede disminuir
las concentraciones de tetrahidrofolato y metionina con el consi-
guiente deterioro de la síntesis de ADN y de las reacciones meta-
bólicas «carbono I», entre las que se encuentra la mutilación. Sin
embargo, este efecto en la actividad de la vitamina B12 probable-
mente no tiene importancia durante la exposición de corta dura-
ción al N2 O en la anestesia.
Xenón
En medicina se han descubierto distintas aplicaciones todavía en
expansión para los gases nobles inertes helio, neón, argón, criptón,
xenón y radó . El xenón, el criptón y el argón son química-
mente inertes en casi todas las circunstancias, y todos tienen
propiedades anestésicas. El xenón es especialmente interesante
porque es el único gas inerte anestésico en condiciones normo-
báricas. Se identificó por primera vez como anestésico en 195 .
Aunque no está aprobada su utilización clínica, en Europa se ha
propuesto su regulación para uso médico. El xenón es un com-
ponente normal del aire atmosférico, a una concentración infe-
rior a 0,086 ppm y, por eso, a diferencia del resto de los anestésicos
inhalatorios, no es un contaminante ambiental. Este gas no se
puede fabricar, pero se obtiene en el proceso de destilación frac-
cionada del aire licuado, y después de varios pasos de separación,
puede obtenerse con una pureza superior al 99,99%. Actualmente
el coste del xenón es de cerca de 10 dólares (EE.UU.) por litro
(100 veces más caro que el óxido nitroso), y probablemente no
estará disponible para uso generalizado debido al gasto que
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Sección II
Farmacología y anestesia
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Figura 14-6Distribución bimodal de las concentraciones séricas de
isoniazida en un amplio grupo de pacientes finlandeses. Se administraron
dosis de 5mg/kg de isoniazida i.v. a más de 300 pacientes. Se determinaron
las concentraciones séricas de fármaco en varios momentos después de
la inyección. Se muestra la distribución de las concentraciones de isoniazida
a los 180 minutos de la inyección. El histograma azul representa los
inactivadores rápidos y el histograma negro a los inactivadores lentos.
(De Petri WA Jr: Antimicrobial Mycobacterium complex disease and leprosy.
En Hardman JG, Limbird LE, Goodman GA [eds.]: Goodman and Gillman’s
The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10. a ed. Nueva York,
McGraw-Hill, 2001.)