Miller Anestesia

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embargo, cuando se sobrepasan estas dosis, puede haber lesión
tisular por acción directa del metabolito, que puede producir inhi-
bición o modificación de los sistemas enzimáticos y estructurales
necesarios para el mantenimiento de la integridad celular. A dife-
rencia de los mecanismos de toxicidad intrínsecos, muchos fárma-
cos producen reacciones adversas por vía idiosincrásica. En general,
estas reacciones dependen de los factores del huésped, son relati-
vamente infrecuentes y difíciles de producir en animales para estu-
diar sus mecanismos de forma sistemática. Muchas reacciones
idiosincrásicas, entre ellas la lesión hepática por anestésicos inha-
latorios pueden tener una base inmunológica. La lesión no se debe
al fármaco ya que las moléculas pequeñas no son inmunógenas.
Los metabolitos reactivos se unen de forma irreversible a las pro-
teínas tisulares y forman cuerpos de inclusión fármaco-proteína (o
conjugado portador del hapteno) que pueden provocar una res-
puesta inmunitaria. La hipótesis del hapteno consiste en que un
fármaco químicamente reactivo o un metabolito reactivo actúan
como haptenos uniéndose a proteínas, que a continuación son
captados por una célula presentadora de antígenos y procesados.
El antígeno procesado se presenta en el contexto del complejo
mayor de histocompatibilidad a un linfocito C helper (señal 1). La
hipótesis de peligro consiste en que la lesión celular o el estrés
(producidos probablemente por el fármaco o sus metabolitos reac-
tivos) causan la liberación de señales de peligro que aumentan la
producción de factores coestimuladores (señal 2). Sin la señal 2, el
resultado es inmunotolerancia Además del halotano,
el enflurano, el isoflurano y el desflurano, se han estudiado en
profundidad otros ejemplos de fármacos que producen reacciones
idiosincrásicas por mecanismo inmunológico, como la penicilina
y el paracetamo
Hepatotoxicidad inmunomediada secundaria a halotano
Se han relacionado con el uso clínico de halotano dos formas de
lesión hepática ). El 20% de los adultos anestesiados
con halotano sufren una lesión discreta con un leve aumento de
alanita aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa
(AST). La otra forma de lesión es la fulminante, conocida como
hepatitis por halotano, que se caracteriza por un aumento de las
concentraciones de ALT, AST, bilirrubina y fosfatasa alcalina,
necrosis hepática masiva y una mortalidad de entre el 50 y el
75%. No suele recomendarse el uso de halotano en adultos
debido al riesgo de este tipo de hepatitis. En las denuncias de
mala praxis por lesiones o muerte en pacientes anestesiados con
halotano, se le ha dado la razón al denunciante. Aunque el halo-
tano tiene sus indicaciones en adultos, estas deben ser clara-
mente evaluadas y recogidas en la historia clínica antes de cada
administración.
Parece que la hepatotoxicidad por halotano se debe a la
formación de metabolitos reactivos y la hipótesis del hapteno. La
CYP2E1 oxida el halotano al metabolito TFA-Cl (v. ).
Anestésicos inhalatorios: metabolismo y toxicidad 411 14
Sección II
Farmacología y anestesia
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Figura 14-12Hipótesis del hapteno y del peligro. La hipótesis del hapteno implica a un fármaco químicamente reactivo o un metabolito reactivo que actúan
como haptenos uniéndose a las proteínas, que son captadas por una célula presentadora de antígenos (APC) y procesadas. El antígeno procesado se presenta
a la célula T cooperadora en el contexto del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC); esto representa la señal 1. La hipótesis del riesgo implica lesión o
estrés celular (producidos posiblemente por el fármaco o sus metabolitos reactivos) que lleva a la liberación de señales de peligro que producen un aumento
de producción de factores coestimuladores; es la señal 2. Sin la señal 1 el resultado es inmunotolerancia. (Reproducida de Uetrecht J: Idiosyncratic drug
reactions: Past, present, and future. Chem Res Toxicol 21:84-92, 2008.)
Tabla 14-2Características de la hepatitis por halotano
Forma leve Forma fulminante
Incidencia, 1:5 Incidencia, 1:10.000
Aparece sin exposiciones
repetidas
Exposiciones repetidas
Discreto aumento de ALT, AST Notable aumento de ALT, AST,
bilirrubina, fosfatasa alcalina
Necrosis focal Necrosis hepática masiva
Autolimitada 50% de mortalidad
Anticuerpos frente a antígenos
proteicos alterados por halotano
ALT, alanina aminotransferasa; AST, aspartato aminotransferasa.