Miller Anestesia

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Metabolismo estereoselectivo de los anestésicos
inhalatorios
Hasta hace poco tiempo, la estereoquímica de los fármacos ha sido
un área relativamente descuidada en lo que se refiere a la prepara-
ción de medicamentos. Muchos fármacos, como los anestésicos
fluorados, se preparan y utilizan en medicina como mezclas racé-
micas. Una mezcla racémica contiene dos enantiómeros en iguales
cantidades. Los enantiómeros son imágenes en espejo simples que
no se pueden superponer, como las manos derecha e izquierda. La
experiencia clínica ha confirmado que las formas enantioméricas
de los fármacos pueden tener diferente potencia, toxicidad y accio-
nes y propiedades farmacológicas y farmacocinética . Estos
objetos que no se pueden superponer se llaman quirales. El origen
más frecuente de los quirales es la presencia de un centro asimé-
trico, un átomo de carbono unido a cuatro grupos de sustitución
diferentes. Los enantiómeros son activos ópticamente; una forma
enantiómera simple rota el plano de luz polarizada que pasa a
través de una solución acuosa del enantiómero en el sentido de las
agujas del reloj o al contrario. El método preferido por el Interna-
tional Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC) para la
clasificación de los enantiómeros es la convención de Cahn-Perlog-
Ingold o clasificación (R /S). En este sistema, se asigna distintas
prioridades a las cuatro sustituciones en torno al centro quiral,
en función de su número y masa atómicos. Cuando los grupos de
sustitución están ordenados de superior a inferior en el sentido
de las agujas del reloj a partir de la sustitución de menos prioridad
unida al carbono, se asigna al conjunto la configuración (R), si el
orden es en dirección contraria se designa la configuración (S).
La disminución del coste de producción de las soluciones
enantioméricas purificadas ha permitido que aumente su utiliza-
ción clínica. Las ventajas de un estereoisómero simple dependen
de las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de los
respectivos enantiómeros. Por ejemplo, la penicilamina (S) se
utiliza para tratar la enfermedad deWilson, la cistinuria y la artritis
reumatoide dada la toxicidad de la forma racémic El bloqueante
de los canales del calcio verapamilo (S) es de 10 a 20 veces más
potente que el verapamilo (R) y por tanto parece ser mejor antia-
rrítmico, antianginoso y antihipertensiv . El fármaco cardiovas-
cular propranolol (S) es útil en medicina como antihipertensivo y
antianginoso, mientras que el propranolol (R), que no tiene efectos
cardiovasculares, es útil en el tratamiento del hipertiroidism .
La ketamina se prepara para su uso clínico como mezcla racémica,
aunque la ketamina (S) tiene una eficacia superior, se elimina con
mayor rapidez, tiene mejores características de recuperación y
menos efectos secundarios (que varían desde inquietud a agitación
y urgencias médicas) que la ketamina racémic . La ketamina (S)
también es tres veces más potente que la ketamina (R) como anes-
tésico y analgésico, y se ha demostrado una estereoselectividad
enantiomérica del metabolismo hepático de la ketamina por los
microsomas hepático La ropivacaína, el enantiómero (S) de un
homólogo de bupivacaína, y la levobupivacaína (bupivacaína [S])
se desarrollaron como alternativas a la bupivacaína racémica por
su conocida toxicidad cardiovascular y neurológica. La ropivacaína
es menos potente que la bupivacaína (S) o la bupivacaína racémica
como bloqueante de los canales de sodio, aunque los efectos anes-
tésicos y analgésicos de los dos fármacos son similare . Aunque
la bupivacaína y la ropivacaína demuestran una unión similar a las
proteínas del plasma la ropivacaína tiene menor solubilidad lipí-
dica, mayor aclaramiento plasmático y una vida media de elimina-
ción (t1/2b) más corta que la bupivacaína racémic . También la
levobupivacaína ha demostrado menor toxicidad en comparación
con su isómero (R . El cisatracurio (R) ofrece ventajas sobre el
atracurio racémico por su carencia de propiedades liberadoras de
histamina y su mayor potencia para el bloqueo neuromuscular. El
etanol se utiliza mucho como disolvente farmacéutico y se ha
demostrado hace poco tiempo que disminuye la fracción libre de
warfarina (S), mientras que aumenta la fracción libre de warfarina
(R). Puede que el ejemplo más tristemente célebre de las diferencias
enantiomérica entre isómeros ópticos se haya observado con el
fármaco talidomida. Los isómeros (R) y (S) de talidomida, así
como su mezcla racémcia tienen la misma actividad hipnótica; sin
embargo, la talidomida (S) se transforma en metabolitos que pro-
vocaron efectos embriogénicos y teratogénico
El halotano comercial es una mezcla racémica de los enan-
tiómeros (R) y (S) ). Como ya se ha comentado, en
estudios metabólicos se ha demostrado que el halotano racémico
sufre metabolismo oxidativo catalizado por CYP2E1 a TFA-Cl, que
se une de forma covalente a varias proteínas hepáticas que se cree
que están implicadas en la respuesta inmune que produce hepato-
toxicidad por halotano. Para estudiar si la CYP2E1 cataliza el
metabolismo del halotano de forma estereoselectiva, se prepararon
los enantiómeros de halotano y se analizó in vivo su capacidad
para formar enlaces covalentes TFA-cuerpos de inclusión protei-
cos en hígado de ratón. Se observó que el halotano sufre meta-
bolismo estereoselectivo, y que el isómero (R) produce mayor can­
tidad de TFA-complejos de inclusión en el hígado que el isó­
mero (S) . Puesto que la potencia anestésica de los
isómeros parece ser igua estos hallazgos indican que el isómero
(S) de halotano puede ser un anestésico inhalatorio más seguro
que el isómero (R) o la mezcla racémica. Esta idea se apoya en la
observación de que la hepatotoxicidad por halotano, enflurano,
isoflurano y desflurano se relaciona con su grado relativo de meta­
bolismo oxidativo in vivo a metabolitos acil hálidos (v. ).
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Sección II
Farmacología y anestesia
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Figura 14-9Metabolismo in vivo del sevoflurano a flúor inorgánico
y hexafluoroisopropanol. UGT, uridina 5′-difosfato glucuronosiltransferasa.
Figura 14-10Enantiómeros (R) y (S) del halotano.