Miller Anestesia

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posición entre los receptores m y k. La interacción entre el receptor
k y el m puede tener importancia para modular la transmisión del
estímulo nociceptivo desde los centros nociceptivos superiores y el
asta dorsal de la médula espinal. El receptor m provoca analgesia
en los circuitos descendentes del control del dolor, al menos en
parte, al eliminar la inhibición que ejerce el ácido g-aminobutírico
(GABA) en las neuronas que se proyectan desde la MVR a la MGP
y desde las neuronas medulares que se proyectan a la MV El
efecto de los agonistas de los receptores m es invariablemente anal-
gésico, mientras que los agonistas del receptor k pueden ser
analgésicos o antianalgésicos. Estos efectos de los agonistas de los
receptores k en la modulación del dolor en el tronco del encéfalo
parecen ser opuestos a los de los agonistas del receptor
El efecto analgésico de los opioides se debe a los mecanismos
locales en la médula espinal, además de a la inhibición de los cir-
cuitos descendentes. En la médula espinal, los opioides actúan en
las sinapsis, tanto en la zona presináptica como en la postsináptica.
Los receptores opioides se expresan de forma abundante en la
sustancia gelatinosa, donde los opioides inhiben la liberación de sus­
tancia P por las neuronas sensitivas primarias.
En el asta dorsal de la médula espinal existe una gran unión
del opioide con el receptor, y se detecta poca expresión de ARNm
del receptor, aunque en los ganglios de la raíz dorsal existen niveles
elevados de ARNm del receptor opioide. Esta distribución sugiere
que el efecto de los agonistas de los receptores opioides que inter-
viene en la analgesia en la médula espinal podría ser sobre todo
presináptico. Se sabe que los opioides reducen la liberación de
taquicininas inducida por el dolor a partir de los nociceptores
aferentes primarios. Sin embargo, se ha demostrado que al menos
el 80% de las taquicininas que producen señal como respuesta a
estímulos dolorosos siguen intactas después de la administración
intradural de dosis altas de opioide Estos resultados sugieren
que, aunque la administración de los opioides puede disminuir la
liberación de taquicininas de los nociceptores aferentes primarios,
esta reducción tiene un escaso impacto funcional en la acción de
las taquicininas en las neuronas postsinápticas transmisoras del
dolor.
El efecto de los opioides en las vías bulboespinales es fun-
damental para su efecto analgésico. Está claro que los efectos de
los opioides en el prosencéfalo contribuyen a su acción analgésica,
pues se ha observado que la descerebración evita la analgesia
cuando se ha sometido a ratas a pruebas de dolor con la prueba de
la formalin , y que la microinyección de opioides en distintas
zonas del prosencéfalo causa analgesia durante esta prueb La
analgesia como resultado de la administración sistémica de morfina
se encontraba inhibida tanto en la prueba de aplicación de calor
en la cola como en la de la formalina si se lesionaba o se inactivaba
de forma reversible el núcleo central de la amígdala, lo que prueba
que el efecto de los opioides en el prosencéfalo interviene en la
analgesia, tanto si el estímulo doloroso se debe a daño tisular como
si es consecuencia de la nocicepción fásica agud .
Los opioides pueden también producir analgesia a través de
mecanismos periférico . Las células inmunitarias que infiltran los
lugares inflamados pueden liberar sustancias parecidas a los opioi-
des endógenos, que actúan sobre los receptores opioides que se
localizan en la neurona sensitiva primari . Sin embargo, ningún
estudio ha confirmado esta conclusió .
Alteraciones del estado de ánimo
y mecanismos de recompensa
No se conocen bien los mecanismos a través de los cuales los opioi-
des producen euforia, tranquilidad y otras alteraciones del ánimo
(como los mecanismos de recompensa). En cuanto al efecto de
recompensa que producen algunos fármacos, la información sobre
el comportamiento y la farmacología hace pensar que están media-
dos por vías dopaminérgicas, entre las que se encuentran implicadas
sobre todo las del núcleo accumbens (NAcc). Mediante estudios
con imágenes de resonancia magnética funcional, se ha demostrado
que una pequeña dosis intravenosa de morfina (4mg) induce
cambios de señal positivos en las estructuras de recompensa, tales
como el NAcc, la extensión sublenticular de la amígdala, la corteza
orbitofrontal y el hipocampo, y produce una disminución de la
señal en zonas corticales similar a la que produce la acción de
sedantes hipnóticos, como el propofol y el midazola Estas
observaciones concuerdan con los resultados que se han obtenido
en estudios farmacológicos.
La zona externa del NAcc es el lugar que parece estar direc-
tamente implicado en los factores emocionales y motivacionales de
la recompensa que inducen los fármacos. En el NAcc se hallan los
tres tipos de receptores opioides, y se cree que, al menos en parte,
median los efectos motivacionales de los fármacos opiáceo . Los
agonistas selectivos de los receptores m y d producen mecanismos
de recompensa cuando se definen mediante modelos de «preferen-
cia de lugar» y de autoadministración intracraneal. Por el contrario,
los agonistas selectivos del receptor k provocan efectos de conducta
aversiva. Los efectos motivacionales positivos de los opioides están
mediados en parte por la liberación de dopamina en el NAcc.
El locus ceruleus contiene neuronas noradrenérgicas y una
elevada concentración de receptores opioides, y se cree que desem-
peña un papel fundamental en los sentimientos de alarma, pánico,
miedo y ansiedad. La actividad neuronal en el locus ceruleus es
inhibida tanto por los péptidos opioides exógenos como por los
endógenos.
Análisis de ratones defectivos
El papel fisiológico de los receptores opioides y de los péptidos
opioides endógenos se ha estudiado principalmente con métodos
farmacológicos y fisiológicos. Sin embargo, ha sido difícil analizar
la función de estas proteínas. Recientemente se han creado ratones
defectivos, en los que se inactiva un determinado gen con métodos
de biología molecular. Mediante el estudio de los ratones defectivos
podemos aprender el significado fisiológico de los receptores opioi-
des y de los precursores de los péptidos opioides endógeno
En los ratones defectivos para el receptor m se pierde el
efecto analgésico, de recompensa y de privación de la morfin .
En estos ratones no se observó la depresión respiratoria inducida
por la morfin Por tanto, se puede concluir que el receptor m es
un elemento fundamental para el efecto de la morfina. En el ratón
defectivo para el receptor m se encuentran reducidas la depresión
respiratoria y la antinocicepción que induce la ketamin , lo que
sugiere que ésta interacciona con el receptor m y provoca estos
efectos. Además, en el ratón defectivo para el receptor m, la con-
centración alveolar mínima (CAM) del sevoflurano era mucho
mayor que en el ratón salvaje, lo que sugiere que dicho receptor
influye en la potencia anestésica del sevofluran El ratón defec-
tivo para el receptord muestra una marcada disminución del efecto
analgésico de los opioides selectivos del receptor d en la médula
espina Sin embargo, al nivel supraespinal, los agonistas del
receptor d pueden inducir analgesia en el ratón defectivo para
el receptor d ; esto sugiere la existencia de un segundo sistema de
analgesia parecido al d . La interrupción del efecto del receptor k
suprime el efecto analgésico, la reducción de la locomoción y la
conducta aversiva de los agonistas del receptor k, e induce hipe-
rreactividad en la prueba de constricción abdominal. Esto puede
indicar que el receptor k está implicado en la percepción del dolor
visceral químic
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Sección
II
Farmacología y anestesia
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