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En ratones defectivos para la
b
-endorfina,lamorfina provoca
una analgesia normal, pero no se observa la analgesia inducida por
estrés reversible con naloxon
a 44 .Los ratones defectivos para la
preproencefalina muestran más ansiedad que el ratón salvaje, y los
machos presentan más agresivida
d 45 .Los ratones mutantes poseen
una marcada diferencia en el control de la respuesta al estímulo
doloroso supraespinal, pero no al espinal.
Por tanto, gracias al análisis de los ratones defectivos se ha
podido dilucidar el papel de los diversos componentes del sistema de
los opioides. Sin embargo, aún quedan muchos puntos por aclarar.
Acciones de los opioides en objetivos
distintos a los receptores opioides
Los avances que se han producido recientemente en la farmacolo-
gía molecular han mostrado que los opioides pueden interaccionar
con otras moléculas además de con los receptores opioides. En los
miocitos cardíacos se ha observado que la morfina inhibe la
corriente de Na
+
dependiente de voltaje de una forma que no es
sensible a la naloxona, lo que sugiere que existen mecanismos de
transducción de la señal que no dependen de los receptores opioi-
de
s 46 .La meperidina ha sido clasificada como un agonista de los
receptores
m
y
k
. Además, se ha visto que la meperidina bloquea
los canales de Na
+
dependientes de voltaje en los nervios periféri-
cos de anfibio
s 47y en el oocito del
Xenopus
( fig. 17-4 ) 48. La mepe-
ridina también tiene actividad agonista en el subtipo
a
2B
de los
receptores adrenérgico
s 49 .Yamakura y cols. han demostrado que
las concentraciones elevadas de opioides, como la meperidina, la
morfina, el fentanilo, la codeína y la naloxona, inhiben directa-
mente el receptor de
N
-metil-d-aspartato (NMDA) que se expresa
en los oocitos del
Xenopu
s 50. La metadona se utiliza en la práctica
clínica como una mezcla racémica de isómeros
l
y
d
. La actividad
opioide del racemato parece deberse casi exclusivamente a la
l
-metadona, mientras que la
d
-metadona actuaría como un anta-
gonista NMD
A 51 .La solución de remifentanilo disponible comer-
cialmente, Ultiva, contiene glicina, que activa de forma directa el
receptor NMDA que se expresa en oocitos de
Xenopu
s 52. Además,
en un estudio electrofisiológico sobre la médula espinal de la rata
se observó que el hidrocloruro de remifentanilo no activa de forma
directa los receptores NMDA, y que la señal de activación de los
NMDA que se observa tras la aplicación de Ultiva está relacionada
con la presencia de glicina, siendo potenciada esta activación por
la aplicación del hidrocloruro de remifentanilo a través de una vía
en la que se encuentra implicado el receptor opioide
m 53 .El recep-
tor serotoninérgico 5-HT
3A
, que se encuentra ligado directa e indi-
rectamente con la motilidad gastrointestinal, el dolor visceral y las
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Farmacología y anestesia
II
Figura 17-4
La meperidina bloquea los canales de Na
+
, al igual que la
lidocaína. La corriente de Na
+
inducida por el aumento de voltaje se
registró en los oocitos de
Xenopus
que expresan canales de Na
+
. La
lidocaína (LIDO;
A
) y la meperidina (MEP;
B
) inhiben la corriente de un
modo dosis-dependiente.
(De Wagner LE 2.°, Eaton M, Sabnis SS,
Gingrich KJ: Meperidine and lidocaine block of recombinant voltage-
dependent Na
+
channels: Evidence that meperidine is a local anesthetic
.
Anesthesiology
91:1481-1490, 1999.)