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edad, siendo poco probable que sea el resultado de diferencias en el

metabolismo o en el aclaramiento del fármaco. Esta observación

sugiere que el envejecimiento puede tener un impacto en los pro-

cesos moleculares implicados en el desarrollo de toleranci

a 217

.

La administración aguda de opioides causa analgesia y efectos

secundarios, mientras que se cree que la tolerancia y la dependencia

sólo aparecen después de su administración crónica. Sin embargo,

también se puede desarrollar tolerancia de forma rápida después de

la exposición aguda a los opioides, tanto en el caso de animales como

de seres humano

s 218-220 .

La infusión intraoperatoria de remifentanilo

(0,3

m

g/kg/min) en pacientes sometidos a una intervención de cirugía

abdominal mayor bajo anestesia con desflurano aumentaba el dolor

postoperatorio y las necesidades de morfina, en comparación con el

uso de dosis bajas de remifentanilo (0,1

m

g/kg/min), lo que sugiere

que se había producido una tolerancia aguda al remifentanil

o 221

. Por

el contrario, hay un informe en el que se observa que la infusión

controlada de alfentanilo y remifentanilo para la analgesia postope-

ratoria no provoca tolerancia a los opioide

s 222

. En voluntarios

humanos, la infusión continua de remifentanilo (0,08

m

g/kg/min)

durante 3 horas no reducía el umbral del dolo

r 223 .

Por tanto, en el ser

humano el desarrollo de tolerancia aguda a los opioides sigue siendo

controvertido. Los opioides pueden causar hiperalgesia en modelos

experimentales después de su administración repetida o conti-

nuad

a 224

. Este fenómeno parece estar relacionado con la tolerancia a

los opioide

s 225

. En ratas se observó hiperalgesia térmica y alodinia

mecánica varios días después de suspender la administración de

morfina (40mg/kg/día durante 6 días

) 226

. La hiperalgesia inducida

por opioides se debe a la sensibilización espinal al glutamato y a la

sustancia

P 227

. Además, en el desarrollo de tolerancia aguda a los

opioides se encuentran implicados la colecistocinina y el sistema

NMDA-óxido nítric

o 228

, y también parece estar involucrada la acti-

vidad serotoninérgica espina

l 229

. Se ha dicho que la hiperalgesia indu-

cida por opioides y la tolerancia a los mismos puede prevenirse con

ketamina,loquesugierequehayimplicacióndelreceptorNMD

A 230,231

.

La metadona tiene la característica única de que posee propiedades

antagonistas opioide

m

y NMDA. Se produce hiperalgesia inducida

por opioides debido a la presencia de la

l

-metadona (agonista opioide

m

) en el racemato, que es antagonizada por la presencia de la

d

-meta-

dona (antagonista NMDA

) 232

. En el síndrome de abstinencia en ratas

se produce una activación de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) medular,

con liberación de prostaglandina E

2

en la médula espina

l 233

. En los

seres humanos se puede prevenir la hiperalgesia tras una infusión

intravenosa de 30 minutos de remifentanilo (0,1

m

g/kg/min)

mediante la administración de parecoxib, un inhibidor de la COX-2,

antes de la infusión de remifentanil

o 234

; este hallazgo sugiere una

posible implicación de la COX-2 en la hiperalgesia inducida por

opioides. Análisis genéticos realizados en ratones sugieren que las

variaciones genéticas del gen del receptor adrenérgico-

b

2

parece

explicar algunas de las diferencias que existen entre las diversas líneas

de ratones en el desarrollo de la hiperalgesia inducida por opioides.

Además, se ha demostrado que el antagonista selectivo del receptor

adrenérgico-

b

2

butoxamina revierte de forma dosis-dependiente la

hiperalgesia inducida por opioide

s 235 .

Los datos obtenidos en seres

humanos apoyan generalmente la existencia de hiperalgesia inducida

por opioides en unos pocos contextos específicos. Es necesario

aclarar las condiciones bajo las cuales se expresa la hiperalgesia indu-

cida por opioides y elucidar su significado clínic

o 236

.

Se piensa que el efecto periférico de la morfina tiene menos

tendencia a desarrollar toleranci

a 237

. El método y los esquemas de

administración del fármaco también pueden influir en el desarrollo

de la toleranci

a 238 .

Sin embargo, la modificación del esquema de admi-

nistración de un opioide para modular el desarrollo de tolerancia no

siempre resulta útil ni efica

z 239

. Algunos pacientes que parecen tener

tolerancia a los opioides tienen en realidad unas condiciones fisiopa-

tológicas, como las neuropatías, que responden mal a los opioide

s 240

.

Tratamiento del paciente con dependencia

a los opioides

En el manejo anestésico de pacientes con dependencia a opioides

se ha de tener en cuenta una serie de problemas

241 .

Los pacientes

que son adictos a los opioides presentan complicaciones como

problemas cardiopulmonares, renales y anemia. La administración

prolongada de morfina produce hipertrofia suprarrenal y altera-

ción de la secreción de los corticoides. En los enfermos adictos

también pueden aparecer hepatitis vírica y no vírica, síndrome de

inmunodeficiencia adquirida, osteomielitis, debilidad muscular y

complicaciones neurológicas. El tratamiento anestésico de los

enfermos dependientes o adictos a los opiáceos ha de incluir una

premedicación adecuada con opioides, la administración de suple-

mentos intra y postoperatorios de opioides, la administración de

analgésicos no opioides y la realización de bloqueos neurales. No

existe un único anestésico ni una sola técnica anestésica ideal para

los pacientes adictos crónicos ni para los que tienen una sobredosis

aguda de opiáceos. También son fundamentales el soporte circula-

torio con líquidos y la monitorización de los gases arteriales y de

la función pulmonar.

Hace poco se ha descrito el tratamiento de la adicción a los

opioides, con desintoxicación rápida a base de dosis elevadas de

naloxona o naltrexona. Para este tratamiento hay que inducir anes-

tesia general antes de iniciar el tratamiento con los antagonistas de

los opioides. Esta anestesia debe mantenerse durante varias horas

para evitar la percepción por parte del paciente de los síntomas de

privació

n 242,243 .

El bloqueo de los receptores opioides

m

con

naloxona (dosis total de 12,4mg) en un enfermo adicto a los opioi-

des provoca una activación simpática, que aumenta la concentra-

ciónplasmáticadecatecolaminas,yunaestimulacióncardiovascular,

que puede abolirse con

a

2

-agonista

s 244 .

Efectos renales y urológicos

de los opioides

La activación de receptores

m

tiene un efecto antidiurético y dismi-

nuye la excreción de electrólitos. La estimulación del receptor

k

produce, sobre todo, diuresis con cambios mínimos en la excreción

de electrólitos. El análogo estable de la dinorfina E-2078 causa un

efecto diurético mediado por el receptor

k

en el riñón de rata per-

fundido aislad

o 245

. Entre los efectos indirectos pueden encontrarse

la inhibición o la modificación de la ADH y del péptido atrial natriu-

rétic

o 246

. Sin embargo, con el fentanilo, el sufentanilo, el alfentanilo

y, probablemente, con el remifentanilo no aumenta la concentración

plasmática de ADH, renina y aldosterona, por lo que es probable que

en el caso de los seres humanos no afecten, o afecten poco, a la

función renal. Si se producen cambios en la función renal durante

la anestesia con opioides y la cirugía, pueden ser secundarios a

cambios en los parámetros hemodinámicos sistémicos y renales.

Aún no se conoce completamente el mecanismo por el cual

los opioides producen retención urinaria. Entre los efectos que

ejercen estos fármacos en el tracto urinario inferior está la reten-

ción urinaria, sobre todo después de la administración intradural

de opioides. La administración intratecal de morfina y de sufenta-

nilo produce una inhibición dosis-dependiente de la contractilidad

del detrusor y una disminución de la sensación de deseo de

micció

n 247 .

Los tiempos medios para la recuperación de la función

normal del tracto urinario inferior son de 5 y 8 horas tras 10 y

30

m

g de sufentanilo y de 14 y 20 horas tras 0,1 y 0,3mg de morfina,

respectivamente. No todos los agonistas opioides se comportan de

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Farmacología y anestesia

II