Miller Anestesia

634 / 2894

o moléculas voluminosas que tienen las funciones amina incor-
poradas en estructuras anulares rígidas. Dos series químicas
ampliamente estudiadas de bloqueantes neuromusculares no des-
polarizantes sintéticos son los aminoesteroides (esteroideos), en los
que la distancia entre los grupos onio se mantiene por un esqueleto
de androstano, y la serie de las bencilisoquinolinas, en las que la
distancia se mantiene por cadenas lineales que contienen diéster
o, en el caso del curare, éteres de bencilo. Véase en Le una des-
cripción detallada de las relaciones estructura-actividad.
Compuestos de bencilisoquinolinas
La dTc es un bloqueante neuromuscular en el que las aminas
adoptan la forma de dos estructuras tetrahidroisoquinolina con
bencilo sustituido ).Al principio se cuestionó la naturaleza
cuaternaria o terciaria de las dos aminas; sin embargo, Everett y
cols demostraron mediante espectroscopia de resonancia mag-
nética y estudios de metilación-demetilación que la dTc sólo con-
tiene tres grupos N-metilo. Una amina es cuaternaria (es decir, está
cargada de forma permanente con cuatro sustitutos nitrógeno) y
la otra es terciaria (es decir, carga dependiente del pH con tres
sustitutos nitrógeno). A pH fisiológico, el nitrógeno terciario se
carga de protones y tiene carga positiva. Las relaciones estructura-
actividad de las bis-bencilisoquinolinas (v. ) se han descrito
por Wase y Hill y cols del siguiente modo:
1. Los átomos de nitrógeno se incorporan en el sistema de
anillos de isoquinolina. Esta molécula voluminosa facilita la
actividad no despolarizante en lugar de la polarizante.
2. La distancia entre onios (es decir, la distancia entre las
aminas cargadas) mide aproximadamente 1,4nm.
3. Las propiedades bloqueantes ganglionares y liberadoras de
histamina de la dTc se deben probablemente a la presencia
de la función de la amina terciaria.
4. Cuando la dTc se metila en la amina terciaria y los grupos
hidroxilo, el resultado es la metocurina, un compuesto de
mayor potencia (por un factor de 2 en las personas), pero
con una actividad bloqueante ganglionar y liberadora de
histamina mucho más débil que la dTc (v. ). La
metocurina contiene tres grupos metilo adicionales, uno de
los cuales cuaterniza el nitrógeno terciario de la dTc; los
otros dos forman éteres de metilo en los grupos hidroxilo
fenólicos.
5. Los compuestos biscuaternarios son más potentes que sus
análogos monocuaternarios. La potencia del derivado bis-
cuaternario de la dTc, la condocurina, es más del doble que
la de la dTc .
6. La sustitución de los grupos metilo del nitrógeno cuaterna-
rio por grupos más voluminosos da lugar a una reducción
de la potencia y de la duración de la acción.
El atracurio es una bis-benciltetrahidroisoquinolina con
nitrógenos isoquinolina conectados por una cadena de hidrocar-
buros que contiene un enlace diéster ). La existencia (por
duplicado) de separaciones de dos carbonos entre el nitrógeno
cuaternario y el carbonil éster es la base para una reacción de
eliminación de Hofman . Además, se puede producir hidrólisis
de los ésteres. En la reacción de eliminación de Hofmann, un
grupo amonio cuaternario se convierte en una amina terciaria
mediante la rotura de un enlace carbono-nitrógeno. Este proceso
634 Farmacología y anestesia II
Tabla 19-3Clasificación de los bloqueantes neuromusculares no despolarizantes según la duración de la acción tras doble de DE95 (tiempo hasta T1=25%
del control)
Clase de bloqueante Duración clínica
Acción prolongada
(>50 min)
Acción intermedia
(20-50 min)
Acción corta
(15-20 min)
Acción ultracorta
(< 10-12 min)
Compuestos esteroideos Pancuronio
Pipecuronio
Vecuronio
Rocuronio
Compuestos de bencilisoquinolina d-Tubocurarina
Metocurina
Doxacurio
Atracurio
Cisatracurio
Mivacurio
Otros
Clorofumaratos onio-mixtos asimétricos Gantacurio
Éter fenólico Galamina
Derivados dialil de la toxiferina Alcuronio
La mayoría de los bloqueantes neuromusculares no despolarizantes son compuestos derivados de amonio biscuaternario. La d-tubocurarina, el vecuronio, el rocuronio y
el rapacuronio son compuestos monocuaternarios, y la galamina es un derivado triscuaternario del amonio.
Figura 19-7Estructuras químicas de la d-tubocurarina, la metocurina y la
condocurina.