Miller Anestesia

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686 Farmacología y anestesia II
La corriente de circuito local se extiende rápidamente en
un axón mielinizado a lo largo de la longitud aislada entre nódulos
(v. y gran cantidad de nódulos de Ranvier son despolarizados
de modo consecutivo y con poco retraso intermedio, hasta hacerles
alcanzar el umbral. Los impulsos individuales no saltan de nódulo en
nódulo de forma aislada, sino que la despolarización activa ocurre
simultáneamente a lo largo de varios centímetros en los axones de
mayor longitud (v. . De hecho, la corriente de circuito local es
tan potente que puede saltarse dos nódulos totalmente inexcitables
(p. ej., bloqueados por un anestésico local) y excitar con éxito a un
tercero. Si la excitabilidad se encuentra parcialmente reducida, como
ocurre cuando algunos de los canales de Na+ están inhibidos, la ampli-
tud de los impulsos en los nódulos sucesivos disminuye de manera
progresiva, un proceso que puede continuar a lo largo de varios cen-
tímetro . Esta situación parece tener lugar durante ciertas fases de
la anestesia local, como se expondrá más adelante. Sin embargo,
cuando se bloquea un número suficiente de canales de Na+,la corriente
de circuito local es incapaz de llevar las regiones adyacentes al umbral
en fase de reposo, por lo que el potencial se extingue por completo.
Mecanismo de acción
de los anestésicos locales
(farmacodinámica)
Forma activa
Los anestésicos locales básicos son poco o moderadamente solubles
en agua, pero son bastante solubles en solventes orgánicos relativa-
mente hidrofóbicos. Por tanto, para mejorar su efectividad, desde el
punto de vista bioquímico, la mayor parte de estos fármacos se
comercializan como sales clorhidrato. La pKa del fármaco y el pH del
tejido determinan la cantidad de fármaco que se encuentra en solu-
ción en forma de base libre o en forma catiónica cargada positiva-
mente cuando se inyectan en un tejido vivo (v. más arriba). Además,
la asimilación del fármaco en el tejido, debido en gran parte a la
adsorción lipofílica, también alterará su actividad al disminuir la pKa
y favorecer por tanto la forma básica neutra, y al limitar la difusión
del anestésico fuera del punto de inyección. Para una misma concen-
tración, los anestésicos locales moderadamente hidrofóbicos actúan
más rápidamente que los hidrofílicos o que los muy hidrofóbicos.
Ello se debe a que los anestésicos locales moderadamente hidrofíli-
cos, como la lidocaína, se unen menos a los tejidos que los fármacos
muy hidrofóbicos (p. ej., la tetracaína), pero atraviesan mejor las
membranas que los más hidrofílicos (p. ej., la 2-cloroprocaína). Los
anestésicos locales más hidrofóbicos son a su vez los que poseen una
mayor potencia intrínseca (v. ), por lo que se emplean a
concentraciones más bajas y el inicio de su acción es más lento.
¿Qué forma del anestésico local (catiónica cargada o base
neutra) es la responsable del bloqueo de los potenciales? Las solucio-
nes más alcalinas de los anestésicos locales bloquean la conducción
nerviosa de un modo más efectivo. En un nervio desprovisto de sus
vainas, el grado de inhibición de los anestésicos con aminas terciarias
es superior en un pH externo alcalino que en uno neutr ya que la
penetración de la membrana, más favorecida por las bases que por
los cationes, determina la tasa de acceso a los sitios de unión. El
control directo del pH axoplásmico (o la perfusión interna con
aminas cuaternarias homólogas, permanentemente cargadas) pone
en evidencia que la fuerza dominante deriva de las especies catiónicas
que actúan sobre la superficie citoplasmátic . Sin embargo, la base
no cargada también posee actividad farmacológica intrínseca, lo que
explica la eficacia de la benzocaína como anestésico local tópico.
El efecto electrofisiológico
de los anestésicos locales
El potencial de reposo de la membrana de un nervio es poco afec-
tado por los anestésicos locales. El incremento de la concentración
del anestésico local aplicada al nervio se acompaña de una dismi-
nución de la tasa de despolarización y de la amplitud pico del
potencial de acción hasta que este último es suprimido.Sin embargo,
no es posible obtener datos directos acerca de la unión del anesté-
sico local a los canales de Na+ a partir de las medidas de los cambios
en los impulsos nerviosos.
Las corrientes de Na+ y su inhibición por parte de los anes-
tésicos locales pueden estudiarse directamente mediante técnicas
de «fijación de voltaje» ). La membrana de las neuronas
aisladas se despolariza con rapidez a un valor constante y se observa
la evolución de las corrientes iónicas. Las corrientes de sodio
durante la despolarización inicial se ven reducidas mediante el
empleo de dosis subclínicas de anestésicos locales (p. ej., lidocaína
0,2mM) y se suprimen por completo con dosis clínicas (p. ej.,
lidocaína al 1% o 40mM). Si la prueba de la despolarización se
realiza de un modo repetido, por ejemplo a frecuencias superiores
a 5Hz (5 pulsos por segundo), la corriente de sodio parcialmente
deprimida (inhibición tónica) se reduce aún más de un modo
gradual con cada pulso, hasta que se alcanza un nuevo nivel de
inhibición en equilibrio estacionari . Esta inhibición depen-
diente de la frecuencia, también conocida como inhibición fásica,
queda anulada cuando la estimulación se ralentiza o se interrumpe
y las corrientes vuelven al nivel de inhibición tónica observado en
el nervio en condiciones de reposo. El bloqueo «dependiente del
uso» de los potenciales de acción durante el funcionamiento fisio-
lógico normal es similar a la inhibición fásica de las corrientes de
Na+ en las membranas en las que se fija el voltaje (v. ).
La capacidad de los anestésicos locales de producir una inhi-
bición tónica o fásica depende de su estructura, sus propiedades
hidrofóbicas y su pKa. El planteamiento más sencillo es que parece
existir un único sitio de unión para el anestésico local en el canal
de Na+, con una afinidad «tónica» en reposo y un aumento de la
afinidad «fásica» como resultado de la despolarización. Por tanto,
el modelo de bloqueo fásico puede ser empleado para mostrar la
cinética verdadera de la unión del anestésico local al receptor fun-
cional, el canal de Na+ propiamente dicho.
Las acciones fásicas son una manifestación de la afinidad
selectiva de los anestésicos locales por las conformaciones que pre-
sentan los canales de Na+ durante la despolarización. Los canales,
tanto en las formas «abiertas» como en las «inactivadas», fijan las
moléculas del anestésico local con mayor avidez que los que se
encuentran en estado de reposo. Las despolarizaciones repetidas
incrementan por tanto el número de canales unidos a fármacos. La
disociación de estas moléculas unidas suele ser un proceso más
lento que la recuperación normal del estado de inactividad (v. más
arriba), lo que se traduce en la acumulación dependiente del uso de
canales en estado de bloqueo y en el fenómeno de bloqueo fásico.
La unión selectiva entre el anestésico local y el canal,en función
de su estado, estabiliza dicho estado. Por tanto, durante el bloqueo
fásico se encuentran más canales inactivados unidos a las moléculas
del fármaco y,de modo recíproco,puede haber menos activación.Esta
relación entre la afinidad dependiente del estado y la modificación de
las transiciones entre los estados por medio de la unión del fármaco
se conoce como el modelo del «receptor modulado . Por tanto, la
despolarización de la membrana en su conjunto aumenta la unión
del anestésico por dos razones: durante la fase de activación se hacen
accesibles más puntos de unión (modelo del «receptor protegido»), y
la separación del fármaco de los canales inactivados es más lenta que
en los canales en reposo (modelo de receptor modulado).