421 / 2894
human
o 176-178 .Hay datos que apoyan la teoría de la
b
-liasa en la
nefrotoxicidad debida a compuesto A. Parece que la
b
-liasa renal
media la toxicidad renal producida por varios alcanos fluorados
que son estructuralmente similares al compuesto A
179-181 ,y en la
bilis y en la orina de tejidos humanos y de ratas expuestos al
compuesto A, se han identificado intermediarios metabólicos de
la vía de la
b
-
lias
a 158,163,177,178,182 .El conjugado glutatión-
S
del com-
puesto A es nefrotóxic
o 183 ,y la administración de ácido amino-
oxiacético (AOAA), inhibidor de la
b
-liasa
( fig. 14-21 ), protege
frente a la nefrotoxicidad del compuestoA en rata
s 184 .Sin embargo,
no hay acuerdo respecto a la relevancia de la vía de la
b
-liasa en
la lesión renal inducida por compuesto A
182,185,186 .Recientemente,
Altuntas y cols. describieron una vía adicional de metabolismo
del compuesto A, la sulfoxidació
n 187 .Estos investigadores demos-
traron que los conjugados de cisteína y ácido mercaptopúrico de
compuesto A se metabolizaban a metabolitos sulfóxidos por vía
enzimática y no enzimática. El proceso enzimático lo catalizaban
CYP3A1/2 y CYP3A4/5, y existe una diferencia de especie en los
microsomas del hígado y el riñón humanos y de ratas (rata
>
humano e hígado
>
riñón). Se ha demostrado hace poco tiempo
que los conjugados sulfóxidos son más tóxicos que los correspon-
dientes conjugados de compuesto A con cisteína y ácido mer-
captopúrico. Sin embargo, todavía no está claro el significado
toxicológico de la sulfoxidación del compuesto A a conjugado
S
.
Representa una ruta alternativa del metabolismo a la desacetila-
ción o la vía de la
b
-liasa. Existen dudas de que esta sulfoxidación
se produzca in vivo, y de su importancia toxicológica.
Algunos investigadores han comunicado que el tratamiento
previo de ratas con AOAA y acivicina (AT-125), inhibidores de la
vía de la
b
-liasa
( fig. 14-19 ) 185 ,no disminuye la nefrotoxicidad
producida por el compuesto A, sino que se asocia a un aumento
de casi 3 veces de la frecuencia de lesión renal, del 19% al 53%.
Estos hallazgos indican que la vía de la
b
-liasa puede ser en reali-
dad de desintoxicación. Desde este punto de vista, Kharasch y
cols
. 186demostraron que el tratamiento previo de ratas con AOAA
protegía parcialmente frente a la diuresis y proteinuria debidos al
compuesto A, pero no evitaba la glucosuria. En otro estudio, el
AOAA tampoco consiguió disminuir la lesión histológica renal, y
el tratamiento previo con acivicina la aumentaba significativa-
ment
e 185 .Utilizando un planteamiento bioquímico, otros investi-
gadores no pudieron detectar complejos de proteínas del metabolito
del compuesto A fluoruro de tionoacil en riñones de ratas después
de la administración de compuesto A, lo que indica que la vía de
la
b
-liasa para el metabolismo del compuesto A no existe en las
ratas, o tiene una importancia mínima. Estos hallazgos indican que
otra vía del metabolismo del compuesto A puede ser la responsable
de la nefrotoxicidad de esta sustancia.
Higuchi y cols. estudiaron el efecto de la anestesia con sevo-
flurano e isoflurano a bajo flujo (1 l/min) en 17 pacientes con
insuficiencia renal moderada estable (creatinina sérica
>
1,5mg/dl).
No encontraron diferencias en la concentración de urea y de
creatinina en los 14 días siguientes a la exposición, ni en el aclara-
miento de creatinina a los 7 días de la exposición en ninguno de
los grupos, con exposiciones inferiores a 130 ppm-horas de com-
puesto
A 188 .En un ensayo multicéntrico controlado y aleatorizado,
Conzen y cols. estudiaron a 116 pacientes con insuficiencia renal
estable (CCr
>
1,5mg/dl) a los que se administró anestesia con
sevoflurano a bajo flujo (1 l/min) (
n
=59) o isoflurano (
n
=57
) 189 .Anestésicos inhalatorios: metabolismo y toxicidad
421
14
Sección II
Farmacología y anestesia
© ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito
Figura 14-20
Vía propuesta para la activación metabólica del compuesto A, que muestra la formación de conjugado de glutatión intrahepático (GSH) de
compuesto A, que se transloca al riñón donde la
g
-glutamil transpeptidasa, la cisteinil glicina dipeptidasa, y el conjugado de cisteína y
b
-liasa catalizan la
formación de un tiol nefrotóxico que puede acilar las proteína renales.
(Adaptada de Martin JL, Kandel L, Laster, MJ y cols.: Studies of the mechanism of
nephrotoxicity of compound A in rats.
J Anesth
11:32-37, 1997.)