Miller Anestesia

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zolam, más cloruro sódico al 0,8% y edetato disódico al 0,01%, con
alcohol bencílico al 1% como conservante. El pH se ajusta a 3 con
ácido clorhídrico e hidróxido sódico. De los tres fármacos, el mida-
zolam es el más liposoluble in viv pero como su pH depende
de la solubilidad, es hidrosoluble cuando se formula en un medio
ácido tamponado (pH 3,5). El anillo imidazólico del midazolam es
responsable de su estabilidad en solución y de su metabolismo
rápido. Estos tres compuestos son muy lipofílicos, lo que hace que
tengan un efecto rápido en el SNC y un volumen de distribución
relativamente grand
Metabolismo
La biotransformación de las benzodiazepinas se produce en el
hígado. Hay dos vías fundamentales implicadas en su metabo-
lismo: la oxidación microsomal hepática (N-desalquilación o
hidroxilación alifática) y la conjugación con glucurónido. Existe
una diferencia fundamental entre estas dos vías, ya que la oxida-
ción es sensible a las influencias externas y puede estar alterada por
determinadas características de la población (p. ej., la edad avan-
zada), las enfermedades (p. ej., la cirrosis hepática), o la adminis-
tración simultánea de otros fármacos que pueden alterar la
capacidad de oxidación (p. ej., la cimetidina). La conjugación es
menos sensible a dichos factores. Tanto el midazolam como el
diazepam sufren oxidación, reducción o reacciones de fase I en
el hígado. El anillo imidazol, fusionado del midazolam, se oxida
rápidamente en el hígado, mucho más rápidamente que el grupo
metileno del anillo diazepina de las otras benzodiazepinas. Esta
oxidación tan rápida es responsable del mayor aclaramiento hepá-
tico del midazolam que del diazepam. El lorazepam se ve menos
afectado por la inducción enzimática y los demás factores que
alteran el citocromo P450 y otras enzimas de fase I.
Por ejemplo, la inhibición de las enzimas oxidativas por la
cimetidina altera el aclaramiento del diazepa pero no afecta el
del lorazepam. El aclaramiento del diazepam aumenta con la edad
y disminuye con el tabac sin embargo, ninguno de estos facto-
res tienen efectos en la biotransformación del midazolam. El
consumo habitual de alcohol incrementa el aclaramiento del mida-
zola La raza, debido a las diferencias en las isoenzimas res-
ponsables de la hidroxilación, influye en las diferencias genéticas
del metabolismo de los fármaco Los asiáticos tienen con mayor
frecuencia alelos mutados en los genes que codifican la CYP2C19,
lo que puede explicar que tengan una biotransformación hepática
reducida del diazepam.
Los metabolitos de las benzodiazepinas también son rele-
vantes. El diazepam forma dos metabolitos activos, el oxazepam y
el desmetildiazepam, que prolongan la duración del efecto de este
fármaco. El midazolam se biotransforma a hidroximidazolanes,
que tienen actividad, y cuando se administran durante un período
de tiempo prolongado, pueden acumulars Sin embargo, estos
metabolitos se conjugan rápidamente y se excretan en la orina. El
a-hidroximidazolam posee una potencia clínica estimada aproxi-
madamente en el 20-30% de la que tiene el midazola Se excreta
en gran medida por el riñón, y en pacientes con insuficiencia renal
puede producir una sedación profund En pacientes sanos
) el principal hidroximetabolito se aclara con más
rapide que el midazolam. Por tanto, los metabolitos son menos
potentes, y normalmente se aclaran antes que el midazolam, por lo
que tienen poca importancia en pacientes con una función hepá-
tica y renal normales. El lorazepam tiene cinco metabolitos, el
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Sección II
Farmacología y anestesia
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Figura 16-8Estructura de las cuatro benzodiazepinas usadas en anestesia en la práctica clínica.
Tabla 16-5Características fisicoquímicas de las tres benzodiazepinas
Diazepam Lorazepam Midazolam
Peso molecular
(daltons)
284, 321, 36
pK a 3,3 (20°) 11,5 (20°) 6,2 (20°
Hidrosolubilidad N Casi insoluble S
Liposolubilidad S Sí (menos, sin
embargo)
S
Sí, muy
lipofílico
Sí (relativamente
poco lipofílico)
Sí, muy lipofílico
*Datos de Moffe
†Dependiente del pH: pH> 4, liposoluble; pH <4, hidrosoluble.
Tabla 16-6Comparación farmacocinética y farmacodinámica del midazolam y de los metabolitos activo
CE50
EEG CE50
VS Aclaramiento VEE
Semivida de
aclaramiento
Midazolam 1,8ng/ml 0,9mg/ml 523ml/min 60 l 98min
a-hidroximidazolam 10,2ng/ml 5,3ng/ml 680ml/min 69 l 69min
*Todos los valores son significativamente diferentes (P< 0,05) entre el midazolam y el a-hidroximidazolam.
CE50, concentración eficaz media; EEG, máximo cambio en el electroencefalograma; VEE, volumen de equilibrio estacionario; VS, velocidad sacádica (movimiento ocular).
De Mandema JW, Tuk B, van Steveninck AL y cols.: Pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling of the central nervous system effects of midazolam and its main metabolite
alpha-hydroximidazolam in healthy volunteers. Clin Pharmacol Ther 51:715-728, 1992.