Miller Anestesia

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Efectos secundarios y contraindicaciones
Las benzodiazepinas tienen pocos efectos alérgicos y no suprimen la
glándula suprarrena . El problema más grave con el uso del mida-
zolam es la depresión respiratoria. Los principales efectos secundarios
del lorazepam y del diazepam, además de la depresión respiratoria,
son la irritación venosa y la tromboflebitis; problemas ambos relacio-
nados con la falta de solubilidad en agua y los disolventes que se
precisa . Cuando se usan como sedantes o para la inducción y el
mantenimiento de la anestesia, las benzodiazepinas pueden producir
un período de una intensidad o duración no deseables de amnesia,
sedación y, con menor frecuencia, depresión respiratoria postoperato-
ria. Estos efectos residuales se pueden revertir con flumazenilo.
Flumazenilo
El flumazenilo es el primer antagonista de las benzodiazepinas que fue
aprobado para uso clínic . Los estudios farmacológicos preclínicos
con flumazenilo revelaron que se trataba de un ligando del receptor
de las benzodiazepinas con gran afinidad, gran especificidad y, por
definición, un mínimo efecto intrínseco. El flumazenilo, al igual que
los agonistas a los que sustituye en el receptor de las benzodiazepinas,
interacciona con el receptor de un modo dependiente de la concen-
tración. Como es un antagonista competitivo del receptor de las ben-
zodiazepinas, su antagonismo es reversible y superable. El flumazenilo
tiene una actividad intrínseca mínim , lo que significa que el efecto
agonista que ejerce sobre el receptor de las benzodiazepinas es débil,
y tiene menos importancia que el de los agonistas clínicos. El fluma-
zenilo, como otros antagonistas competitivos de los receptores, no
desplaza al agonista, sino que ocupa el receptor cuando el agonista se
disocia de éste. La semivida de unión receptor-ligando va de unos
milisegundos a unos segundos, y justo después se establece una nueva
unión receptor-ligando. Esta situación dinámica es la responsable de
que sea posible que un agonista o un antagonista ocupe el receptor.
La relación del agonista con el total de receptores produce el
efecto del fármaco agonista, pero un antagonista puede alterar esta
relación, dependiendo de la concentración y de la constante de
disociación. Por tanto, el flumazenilo, que es un ligando ávido
(de gran afinidad), reemplazará a un agonista relativamente débil,
como el diazepam, siempre que se administre en una dosis lo sufi-
cientemente alta. Sin embargo, el aclaramiento del flumazenilo es
bastante rápido; por tanto, la proporción de receptores ocupados
por el agonista aumentará, y existe la posibilidad de que vuelva a
producirse la sedación . Es menos probable que se pro-
duzca esta situación si se utiliza el flumazenilo para revertir al mida-
zolam, que tiene un aclaramiento más rápido que otros agonistas de
las benzodiazepinas. Otro hallazgo relevante es que en presencia
de dosis extremadamente altas de un agonista (p. ej., cuando se ha
producido un error en la dosis administrada o un intento de suici-
dio), el flumazenilo a dosis bajas atenuará la depresión profunda del
SNC (pérdida de consciencia o depresión respiratoria), al reducir la
fracción del receptor que está ocupado por el agonista sin disminuir
el efecto del agonista que se produce cuando existe una fracción baja
de ocupación del receptor (p. ej., mareo o amnesia).
Por el contrario, si hay dosis altas de flumazenilo en presen-
cia de dosis bajas de agonista, en teoría se podrá revertir todo el
efecto agonista. El flumazenilo puede precipitar los síntomas de
privación en animales y en seres humanos que tienen dependencia
física a agonistas del receptor de las benzodiazepinas Estos
síntomas no constituyen un problema cuando el flumazenilo se usa
para revertir los efectos de los agonistas del receptor de las benzo-
diazepinas en la anestesia.
Características fisicoquímicas
El flumazenilo, sintetizado en 1979, es similar al midazolam y a
otras benzodiazepinas clásicas, salvo por la ausencia del grupo fenilo, que ha sido reemplazado por un grupo carbonilo (v.
Esto forma un polvo incoloro cristalino, que tiene
una constante de disociación de 1,7 y una solubilidad en agua débil
pero suficiente para permitir que se prepare como solución acuosa.
Su coeficiente de partición tamponado octanol/acuoso es de 14,
y es moderadamente liposoluble a pH 7,
Metabolismo
El flumazenilo, al igual que otras benzodiazepinas, se metaboliza
en el hígado, y tiene un rápido aclaramiento plasmático. Se conocen
tres metabolitos: el N-desmetilflumazenilo, el ácido N-desmetilflu-
mazenilo y el ácido flumazenil A día de hoy no se conoce la
actividad de estos metabolitos ni de sus correspondientes glucuró-
nidos. Estos últimos, probablemente, se excreten en la orina.
Farmacocinética
El flumazenilo es un compuesto de vida corta. En la se
muestra un resumen de su farmacocinética, estudiada en diferentes
contextos clínico . Tiene especial interés cuando se compara con
los agonistas del receptor de las benzodiazepinas. El flumazenilo posee
un mayor aclaramiento y una semivida de eliminación más corta. La
semivida plasmática del flumazenilo es de aproximadamente 1 hora
(ésta es la vida más corta de todas las benzodiazepinas que se utilizan
en anestesia). La brevedad de esta semivida significa que puede que el
antagonista desaparezca, dejando una cantidad suficiente del agonista
con el fin de producir de nuevo la sedació . Para mantener una
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Sección II
Farmacología y anestesia
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Figura 16-13Representación esquemática de la interacción de un
antagonista de acción corta con un agonista de acción larga; esta interacción
hace que vuelva a producirse sedación. La curva superior muestra la
desaparición del agonista de la sangre, y la curva inferior muestra
la desaparición del antagonista del plasma. En la figura están representadas
cuatro situaciones: I, respuesta al agonista; II, respuesta al antagonista (el
antagonista revierte el efecto del agonista); III, respuesta al agonista (vuelta a
la sedación o recuperación del efecto del agonista cuando desaparece el
antagonista de acción corta), y IV, no hay efecto de los fármacos, con la
desaparición del agonista y del antagonista (ambos fármacos están por
debajo de los niveles terapéuticos).