Miller Anestesia

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concentración sanguínea terapéutica constante a lo largo del tiempo,
hay que repetir la administración o instaurar una infusión continua.
Con este objetivo se ha empleado una velocidad de infusión de
30-60mg/min (0,5-1mg/kg/min El aclaramiento plasmático del
flumazenilo es casi igual que el flujo sanguíneo hepático, lo que indica
que el aclaramiento hepático depende en parte del flujo sanguíneo
hepático. Cuando se compara con otras benzodiazepinas, el flumaze-
nilo tiene una proporción relativamente alta de fármaco no unido; esta
baja unión a proteínas hace que la fracción libre sea del 54-64%. Esta
propiedad del flumazenilo podría contribuir al rápido inicio del efecto
y al mayor aclaramiento, si bien esta hipótesis no se ha confirmado.
Farmacología
Cuando se administra flumazenilo en ausencia de un agonista del
receptor de las benzodiazepinas no se aprecian efectos significativos
en el SNC.Aunque se han atribuido algunos efectos intrínsecos (ago-
nista y agonista inverso) al flumazenil , éstos no son significativos
desde el punto de vista clínico. Se ha postulado que a dosis bajas se
produce un efecto estimulante, y a dosis altas es más probable que
induzca un efecto depresor centra . Cuando se administra a volun-
tarios y a pacientes a dosis clínicamente relevantes, no tiene ningún
efecto en el EEG ni en el metabolismo cerebra . En animales, el
flumazenilo no tiene propiedades anticonvulsionantes, y por el con-
trario revierte las propiedades anticonvulsionantes de las benzodia-
zepinas en las convulsiones inducidas por los anestésicos locale .
Cuando se administra a pacientes que tienen depresión del
SNC inducida por benzodiazepinas, el flumazenilo consigue una
recuperación rápida de la pérdida de consciencia, la depresión respi-
ratoria, la sedación, la amnesia y la disfunción psicomotor . El
flumazenilo se puede administrar antes, durante o después de los
agonistas, con el fin de bloquear o revertir el efecto que éstos ejercen
en el SNC. En la práctica clínica es habitual que se utilice para revertir
los efectos de los agonistas que se han administrado antes del fluma-
zenilo. Parece ser eficaz para revertir los efectos del midazolam, del
diazepam, del lorazepam y del flunitrazepam. Su inicio es rápido, ya
que alcanza un máximo en cuestión de 1-3 minutos después de su
administració , que coincide con la detección del flumazenilo-C
en el cerebro human . El flumazenilo revierte el efecto de los ago-
nistas al ocupar el receptor de las benzodiazepinas, y su inicio y su
duración se rigen por la ley de acción de masas. La concentración
terapéutica estimada del flumazenilo es de 20ng/ml ya que las carac-
terísticas de la unión del agonista y el antagonista condicionan en
parte la ocupación del receptor por el agonista residual, por lo que
pueden ser necesarios diferentes dosis y niveles plasmáticos de flu-
mazenilo para revertir los efectos de un determinado agonista.
El flumazenilo carece de los efectos depresores respiratorio y
cardiovascular de los agonistas del receptor de las benzodiazepinas.
Una dosis relativamente alta de flumazenilo (0,1mg/kg), administrada
a voluntarios, no produjo depresión respiratoria significativ . Sin
embargo, cuando el flumazenilo se administra en presencia del ago-
nista, tiene lugar un efecto respiratorio significativo, al revertir la
depresión respiratoria que producía el agonista (p. ej., cuando se admi-
nistró a voluntarios que tenían apnea inducida por midazolam Se
requieren entre 3 y 30 minutos para revertir la depresión respiratoria
inducida por el midazolam (0,13mg/kg) con flumazenilo (1,0mg/kg).
Otros agonistas y otras dosis precisan diferentes duraciones del anta-
gonista para revertir la depresión respiratoria. Si ésta es secundaria a
la administración de opioides, el flumazenilo no la revertir
El aumento de la dosis, a más de 3mg por vía intravenosa, en
pacientes con cardiopatía isquémica no produce efectos significativos
en las constantes cardiovasculare La administración de flumaze-
nilo a pacientes a los que se han administrado agonistas carece de
efectos cardiovasculare , al contrario de lo que ocurre cuando se
revierte el de los opioides con naloxona. En concreto, resulta intere-
sante el efecto que tiene en las catecolaminas plasmáticas al revertirse
el efecto de los agonistas del receptor de las benzodiazepinas con flu-
mazenilo, porque este efecto sobre las catecolaminas es el que, al
parecer, provoca la respuesta hiperdinámica cuando se revierte el de
los opioides con naloxona.Aunque el flumazenilo revierte la sedación,
no se asocia a una concentración plasmática de las catecolaminas
mayor que las que se encuentran con la administración de suero fisio-
lógic , pero el aumento de las catecolaminas que aparece durante el
despertar es mayor tras la administración de flumazenil .
Usos y dosis
Los usos de un antagonista de las benzodiazepinas
incluyen motivos diagnósticos o terapéuticos para la reversión de
los efectos de los agonistas del receptor de las benzodiazepinas.
Para fines diagnósticos ante la sospecha de una sobredosis de ben-
zodiazepinas se pueden usar dosis crecientes intravenosas de 0,2-
0,5mg hasta 3mg. Si no se produce ningún cambio en la depresión
del SNC, es poco probable que ésta se deba a una sobredosis de
benzodiazepinas. En anestesia es más frecuente el uso del fluma-
zenilo con el fin de revertir la sedación de un paciente que perma-
necedeprimidodespuésdelaadministracióndeunabenzodiazepina
para sedación consciente o para anestesia general.
El flumazenilo revierte de forma fiable la sedación, la depre-
sión respiratoria y la amnesia inducida por las benzodiazepinas.
Hoy en día se sabe que existen diferencias en el modo de revertir
los distintos efectos de las benzodiazepinas. El flumazenilo tiende
a revertir los efectos hipnóticos y respiratorios más que los amné­
sico . En la se muestran las dosis recomendadas de
este fármaco. Hay que insistir, sin embargo, en que no se ha com-
pletado ningún estudio a gran escala sobre las dosis. Éstas varían
con la benzodiazepina cuyo efecto se pretende revertir,y la duración
de dicho efecto dependerá de la cinética, tanto del agonista como
del flumazenilo. Si se trata de benzodiazepinas de larga duración,
se recomienda hacer una vigilancia estrecha una vez logrado el
efecto con una dosis única de flumazenilo, pues la duración
del efecto del flumazenilo es más corta que la de la benzodiazepina.
El flumazenilo puede administrarse como una infusión continua
con el fin de evitar que se vuelva a producir la sedación con el ago-
nista del receptor de las benzodiazepinas de semivida más larga.
Efectos secundarios y contraindicaciones
El flumazenilo ha sido administrado en grandes dosis orales e
intravenosas, y ha mostrado tener escasas reacciones adversa
No produce irritación local ni tisular, y al parecer no es tóxico para
ningún órgano. Al igual que todas las benzodiazepinas, parece
tener un margen de seguridad muy amplio, probablemente mayor
que los agonistas, porque no produce depresión del SNC. Existe el
riesgo de que vuelva a aparecer sedación, debido a la semivida
508 Farmacología y anestesia II
Tabla 16-8Usos y dosis del flumazenilo
Reversión del efecto de las
benzodiazepina
0,2mg repetido hasta un total de 3mg
Diagnóstico de coma 0,5mg repetidos hasta 1mg
*La dosis necesaria para revertir una determinada benzodiazepina depende de la
cantidad residual de ésta y del tipo específico de benzodiazepina (es decir, se pre-
cisan dosis mayores para las benzodiazepinas más potentes [v. texto]).
†Para revertir se pueden ajustar administrando incrementos de 0,2mg cada
1-2 minutos, hasta alcanzar el efecto deseado.