Miller Anestesia

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principal de ellos se conjuga con glucurónido. Este metabolito es
inactivo, hidrosoluble, y el riñón lo excreta con rapidez.
Farmacocinética
Las tres benzodiazepinas que se utilizan en anestesia se clasifican
como de duración corta (midazolam), intermedia (lorazepam) y larga
(diazepam), según su metabolismo y su aclaramiento plasmático
(v. ). Las curvas de desaparición plasmática de todas las
benzodiazepinas se ajustan a un modelo de dos o de tres comparti-
mentos. La unión a proteínas y los volúmenes de distribución de estas
tres benzodiazepinas no presentan grandes diferencias, pero su acla-
ramiento sí es notablemente distinto. El aclaramiento del midazolam
es de 6-11mg/kg/min, el del lorazepam es de 0,8-1,8ml/kg/min, y el
del diazepam es de 0,2-0,5ml/kg/min. Debido a estas diferencias en
el aclaramiento, estos fármacos tienen curvas de desaparición plas-
mática distintas . También presentan diferentes semividas
según el contexto (v. fig. 26-3). Aunque el fin del efecto de di­
chos fármacos en anestesia depende sobre todo de la redistribución
del fármaco desde el SNC a otros tejidos, cuando se utilizan a diario
(durante períodos prolongados) o después de una infusión continua
prolongada, el nivel sanguíneo del midazolam disminuirá antes que
el de otros fármacos, debido a su mayor aclaramiento hepático. Por
tanto, los pacientes a los que se les administran infusiones continuas
de midazolam, o bolos repetidos a lo largo de días, se despertarán
antes que aquéllos a quienes se administra diazepam o lorazepam.
Entre los factores que influyen en la farmacocinética de las
benzodiazepinas se encuentran la edad, el sexo, la raza, la inducción
enzimática y las enfermedades hepáticas y renales. El diazepam es
sensible a algunos de estos factores, en especial a la edad. La edad
avanzada tiende a reducir de forma significativa el aclaramiento del
diazepa y, en menor medida, el aclaramiento del midazola .
La edad, el sexo o las enfermedades renales no infuyen en la farma-
cocinética del lorazepam. La farmacocinética de todos estos fárma-
cos está influida por la obesidad. El volumen de distribución
aumenta cuando el fármaco va del plasma al tejido adiposo.Aunque
el aclaramiento no se ve afectado, la semivida de eliminación está
prolongada porque el retorno del fármaco al plasma en las personas
obesas se halla retrasad . En general, la sensibilidad a las benzo-
diazepinas en algunos grupos, como los ancianos, es significativa a
pesar de que el efecto en la farmacocinética es muy pequeño. Por
tanto, cuando se utilicen estos fármacos se han de tener en cuenta
otros factores además de la farmacocinética.
Farmacología
Todas las benzodiazepinas tienen propiedades hipnóticas, sedan-
tes, ansiolíticas, amnésicas, anticonvulsionantes y relajantes mus-
culares centrales. Los fármacos se diferencian en su potencia y en
su eficacia. La estructura química de cada uno de ellos determina
sus propiedades fisicoquímicas y su farmacocinética, así como las
características de unión al receptor. La unión de las benzodiazepi-
nas a sus respectivos receptores tiene una gran afinidad y es este-
roespecífica y saturable; el orden de afinidad de unión al receptor
(y por tanto potencia) de los tres agonistas es lorazepam> mida-
zolam> diazepam. El midazolam es alrededor de 3-6 veces más
potente que el diazepa y el lorazepam es 5-10 veces más po­
tente que el diazepam.
Se conoce razonablemente bien el mecanismo de acción de
las benzodiazepina . La interacción del ligando con el receptor
de éstas representa uno de los pocos ejemplos en el que el complejo
sistema de la bioquímica, la farmacología molecular, las mutaciones
genéticas y el comportamiento clínico puede explicarse. Se sabe más
sobre el mecanismo de acción de las benzodiazepinas que sobre el
de otros muchos anestésicos generales. Mediante estudios genéticos
recientes de los subtipos del GABAA se ha encontrado explicación
a los distintos efectos (amnésico, anticonvulsionante, ansiolítico y
sedante . La sedación, la amnesia anterógrada y las propiedades
anticonvulsionantes se encuentranmediadas por receptores GABAA
a , mientras que las propiedades ansiolíticas y de relajación mus-
cular lo están por los receptores GABAA a . El efecto del fármaco
depende del nivel sanguíneo. A partir de los datos de concentración
plasmática y simulación farmacocinética se ha estimado que una
ocupación del receptor de benzodiazepina de menos del 20% puede
bastar para producir el efecto ansiolítico. La sedación se observa
con una ocupación del 30-50%, y la pérdida de consciencia requiere
una ocupación del 60% o má .
El receptor de las benzodiazepinas se encuentra más concen-
trado en el bulbo olfatorio, la corteza cerebral, el cerebelo, el hipo-
campo, la sustancia negra y el colículo inferior, pero, a menor
densidad, también se encuentran en el núcleo estriado, la zona infe-
rior del tronco del encéfalo y la médula espinal. Los receptores de las
benzodiazepinas de la médula espinal pueden tener un importante
papel en la analgesia, lo que ayudaría a aclarar el mecanismo de
acción de esta clase de fármaco . El midazolam en administra-
ción intratecal reduce la neurotransmisión excitatoria mediada por el
GABA en las interneuronas, produciendo una disminución en la
excitabilidad de las neuronas del asta posterior medula . La adición
de midazolam a la bupivacaína aumenta la analgesia y acorta el
tiempo necesario para la recuperación de la función motor .
Un descubrimiento sorprendente y con importancia terapéu-
tica del receptor de las benzodiazepinas es que el espectro farmaco-
lógico de los ligandos permite diferenciar tres tipos o clase
diferentes, denominadas agonistas, antagonistas y agonistas inversos
, según el efecto que ejercen. Los agonistas (p. ej., el
midazolam) alteran la conformación del receptor GABAA, de modo
que aumenta la afinidad del GABA y, por tanto, la abertura del canal
de cloro. Los agonistas y los antagonistas se unen a una zona común
(o al menos que se superpone), y establecen uniones reversibles con
el receptor. Esta unión induce el efecto de los agonistas (ansiolítico,
hipnótico y anticonvulsionante). Los antagonistas (p. ej., el flumaze-
nilo) ocupan el receptor de las benzodiazepinas, pero no producen
ninguna actividad y bloquean el efecto tanto de los agonistas como
de los agonistas inversos. Estos últimos reducen la eficacia de la
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Figura 16-9Representación de la evolución en el tiempo de los niveles
plasmáticos del midazolam después de una dosis de inducción de 0,2mg/kg.
La concentración plasmática necesaria para la hipnosis y la amnesia durante
la cirugía es de 100-200ng/ml; el despertar se suele producir a niveles por
debajo de 50ng/ml.